顯影技術在甲狀腺癌術中對甲狀旁腺的保護作用

趙燁 趙菁 張俐娜 王亞軍 康驊

【摘要】 手術是治療甲狀腺癌的主要方式之一，術后甲狀旁腺功能減低是嚴重的手術并發癥，由術中誤切甲狀旁腺或損傷其供應血管所致。目前臨床上采用精細化被膜解剖、術中甲狀旁腺顯影及自體移植等多種手段預防術后嚴重的永久性甲狀旁腺功能減退。現就當下臨床中常用的顯影技術的原理、使用方法及應用現狀進行討論。

【關鍵詞】 甲狀旁腺顯影;納米碳;亞甲藍;吲哚菁綠

【Abstract】 Surgery is one of the main approaches to treat thyroid cancer. Postoperative hypoparathyroidism is a severe surgical complication，which is caused by improper incision of parathyroid gland or damage of the supply vessels. At present，multiple clinical methods，such as meticulous capsular dissection，intraoperative imaging of parathyroid gland and autotransplantation，have been adopted to prevent the incidence of postoperative severe permanent hypoparathyroidism. In this article，the principle，application method and status of common imaging techniques in clinical practice were discussed.

【Key words】 Parathyroid development;Nanocarbon;Methylene blue;Indocyanine green

甲狀腺癌是目前全球發病率不斷上升的實體惡性腫瘤之一[1]。甲狀腺癌根治手術是治療分化型甲狀腺癌的首選方式，術中保護甲狀旁腺和喉返神經、頸部淋巴結清掃范圍等問題的處理水平決定了患者術后的生活質量和復發風險，是評價手術質量的關鍵[2?3]。甲狀旁腺功能減退（甲旁減）尤其是永久性甲旁減，會嚴重影響患者的生活質量[4]。對于永久性甲旁減的患者，由于尚無甲狀旁腺激素（PTH）替代治療藥物，只能通過長期補充鈣及維生素D改善癥狀，也是引發醫患糾紛的主要原因之一[5]。據國內外相關文獻報道，術后暫時性甲旁減的發生率為6.9%～46.0%，永久性甲旁減發生率可達1.8%～35.3%[1，4，6?7]。術中甲狀旁腺損傷主要有3個原因：一是術中牽拉、擠壓造成挫傷，二是誤切，三是術中操作破壞血供，造成甲狀旁腺缺血壞死[8]。目前，術中辨認、原位保留甲狀旁腺及其血供是預防術后甲旁減的主要措施，但由于正常的甲狀旁腺體積較小，與周圍淋巴及脂肪組織不易區分，位置、數量不恒定，且存在與甲狀腺共生及包埋的現象，僅憑肉眼很難對甲狀旁腺進行準確定位，故如何在術中辨認、保護甲狀旁腺仍是困擾外科醫師的難題[6]。

一、甲狀旁腺的解剖及生理功能

1. 甲狀旁腺的解剖特點

正常的甲狀旁腺呈球形或扁橢圓形，質軟，直徑約3～6 mm，重約90～200 mg，其外有薄層脂肪結締組織包裹，數量從1～8個不等，通常為上下各一對，共4枚，也可能出現變異[7]。朱精強等于2008年的研究顯示48%～62%的中國人有4枚甲狀旁腺，而約15%的中國人只有2枚。甲狀旁腺多緊貼甲狀腺左、右葉背面生長，在甲狀腺固有被膜和外科被膜之間。從胚胎學上看，甲狀旁腺是由第3對和第4對鰓囊外側端的內皮細胞分化增生而來，胸腺和下甲狀旁腺起源于第3對鰓囊，上甲狀旁腺起源于第4對鰓囊。甲狀腺側緣起源于后鰓體，由于第4對鰓囊毗鄰后鰓體，故上甲狀旁腺和甲狀腺側緣有著相對固定的解剖關系，位置比較恒定，集中在環狀軟骨下緣平面，緊鄰喉返神經入喉處[9]。而下甲狀旁腺與胸腺來源相同，在隨胸腺下移的過程中位置變異比較大[9]。Akerstrom等（1984年）的研究顯示60%的下甲狀旁腺位于甲狀腺后緣中下1/3范圍內，20%位于胸腺上部，17%位于甲狀腺正面，緊附于甲狀腺被膜上，另2%可位于縱隔或甲狀腺實質內等位置。

2. 甲狀旁腺的分型

朱精強[1]根據甲狀旁腺的位置及術中原位保留的難度將其分為緊密型（A型）和非緊密型（B型）。A型甲狀旁腺與甲狀腺關系緊密，術中原位保留難度較大，又分為A1、A2、A3亞型。其中A1型甲狀旁腺與甲狀腺表面相貼;A2型甲狀旁腺位于甲狀腺固有被膜外，但部分或完全嵌入甲狀腺腺體;A3型甲狀旁腺位于甲狀腺固有被膜內，且完全嵌入甲狀腺腺體。B型甲狀旁腺與甲狀腺之間存在自然間隙，原位保留難度較小，分為B1、B2、B3亞型。其中B1型是甲狀腺周圍型，B2型是胸腺內型，B3型由胸腺或縱隔的血管供血。這種分型方法有助于評估甲狀旁腺原位保留的難易程度。理論上B型更容易原位保留，A3型不可能原位保留。

3. 甲狀旁腺的血供

大多數甲狀旁腺有獨立的甲狀旁腺動脈供血。上甲狀旁腺主要接受來自甲狀腺上動脈后支、甲狀腺上、下動脈吻合支和甲狀腺最下動脈及喉部、氣管、食管等處動脈的血供。下甲狀旁腺主要接受甲狀腺下動脈的血供。其中甲狀腺下動脈提供甲狀旁腺80%的血供，甲狀腺上動脈及其它動脈提供20%的血供[10]。

4. 甲狀旁腺的生理功能

甲狀旁腺是內分泌腺，分泌PTH，主要靶器官是腎臟和骨，也間接對腸道起作用。甲狀旁腺激素的主要生理功能是調控鈣的代謝和維持體內鈣、磷平衡。通過刺激破骨細胞溶解骨鈣，釋放入血，使血鈣、磷升高。同時，PTH可以抑制腎小管對磷的重吸收，使尿磷升高，血磷降低，從而維持體內鈣、磷的平衡。

二、顯影技術在甲狀旁腺保護中的應用

在甲狀腺手術中，甲狀旁腺保護的關鍵是辨認和盡可能原位保留甲狀旁腺及其血供[11]。由于甲狀旁腺易與周圍的淋巴和脂肪組織混淆，也不易與甲狀腺后背膜處增生的結節辨別而容易被誤切，所以目前主要依靠精細化被膜解剖技術、各類顯影技術和甲狀旁腺自體移植技術降低術后甲旁減的發生率。

肉眼辨識甲狀旁腺依賴于術者的經驗，但Fancy發表于2010年的研究顯示，甲狀旁腺的位置，尤其是下甲狀旁腺的位置變異較大，給術中識別帶來了很大難度，尤其對于二次手術或頸部淋巴結有轉移的患者。雖然甲狀旁腺自體移植技術已較為成熟，但這僅為補救措施，并不代表外科醫師可以在術中隨意處置甲狀旁腺。Kihara等（2000年）的研究表明，甲狀旁腺自體移植后其正常功能并不能完全恢復，且移植后的甲狀旁腺能否存活及是否能在體內長期存活仍有待研究。因此，能夠幫助增加術中甲狀旁腺辨識度的顯影技術在甲狀腺手術中得到了廣泛的應用。目前，術中甲狀旁腺定位顯影技術主要包括將甲狀腺及周圍淋巴結染色的負顯影保護技術與將甲狀旁腺及其血管染色的正顯影保護技術。

1.? ?甲狀旁腺負顯影保護技術

隨著納米技術的發展，納米材料在醫學領域得到了廣泛應用。納米碳混懸注射液是一種廓清淋巴結的示蹤劑，已在乳腺癌、胃癌、宮頸癌等的淋巴清掃術中被廣泛應用[3]。Hao等（2012年）的研究顯示，在甲狀腺手術中，納米碳不但可以輔助清掃淋巴結，而且能借助其對甲狀旁腺的負顯影作用，結合精細化被膜解剖技術，更加準確地辨識和原位保留甲狀旁腺，有效降低因甲狀旁腺損傷造成的術后甲旁減發生率，近年來已得到普遍應用。納米碳混懸液顆粒直徑為150 nm，具有高度淋巴趨向性，由于毛細淋巴管內皮細胞間隙為120～500 nm，且基膜發育不完整，而毛細血管內皮細胞間隙為20～50 nm，且有完整基膜，所以將納米碳注射到甲狀腺組織內其不會進入血管，但可以迅速進入淋巴管或者被巨噬細胞吞噬后進入毛細淋巴管，濃聚在毛細淋巴管，使甲狀腺及其引流區域的淋巴結黑染。Klaus等（2006年）的研究表明，甲狀腺和甲狀旁腺的淋巴網互不相通，故注射進入甲狀腺的納米碳能使甲狀腺及其引流的淋巴結黑染，而不會使甲狀旁腺黑染，有助于在術中直觀鑒別甲狀腺與甲狀旁腺。且納米碳顆粒的直徑小于光鏡檢查范圍，不會影響術后病理學檢查[12]。

目前，大多數學者推薦術中注射納米碳，部分外科醫師習慣于術前注射納米碳，尤其是行腔鏡甲狀腺手術時[1]。由于絕大部分的甲狀旁腺位于頸部中央區，在甲狀腺手術中應用納米碳負顯影技術，甲狀腺及其引流區域的淋巴管和淋巴結黑染而與不染色的甲狀旁腺形成鮮明對比。甲狀腺的黑染有助于識別A1、A2、A3型甲狀旁腺，中央區淋巴結及淋巴管的黑染有助于識別B1型甲狀旁腺。已有多項研究表明，甲狀腺手術中應用納米碳可以有效降低術后甲旁減的發生率。李真華等[13]比較了應用及不應用納米碳示蹤的2組患者甲狀旁腺誤切情況及術后血鈣及PTH改變情況，結果表明前者的各項評估均優于后者。Huang等[14]的一項研究表明，術中未使用納米碳示蹤，術后甲旁減的發生率為22.2%，而使用納米碳示蹤，其發生率僅為5.6%。陳泳等[10]對比應用納米碳示蹤組及常規手術組患者術后甲狀旁腺激素及血鈣水平，發現納米碳組甲旁減的發生率為8.9%、低鈣血癥的發生率為7.8%，而常規手術組分別為33.3%及27.8%。目前尚無報道顯示納米碳對機體有明顯的毒性或致畸作用，在現有的數萬例病例中，亦無術后不良反應報告[1，15]。故可以認為，納米碳甲狀旁腺負顯影保護技術是安全有效的。納米碳甲狀旁腺負顯影保護技術并不增加手術時間、術中出血量及患者住院時間，通過對甲狀旁腺的負顯影，術中可確定其位置、數目[10]。臨床上應用納米碳也存在局限性：①價格昂貴，增加患者的經濟負擔。②對于受重力作用下移和異位于頸部及上縱隔的甲狀旁腺難以通過組織顏色對比辨別。③若注射過程中納米碳不慎外漏，則會造成術野黑染，解剖結構辨識不清而易損傷血管、神經[9]。④對于二次手術的患者，由于既往有手術創傷，頸部淋巴系統完整性遭到破壞，可能會出現納米碳外漏的情況，造成術野污染。

2.? ?甲狀旁腺正顯影保護技術

目前臨床上應用的負顯影劑需要注射入腺體或腺體的供應血管，但對于二次手術等特殊情況，甲狀腺腺體缺如或其供應血管解剖結構已無法辨認，無法應用負顯影劑對甲狀旁腺提供保護，此時正顯影劑可彌補這一不足[6]。甲狀旁腺正顯影是指應用顯影劑將甲狀旁腺染色，以便術中直觀辨認甲狀旁腺[1]。甲狀旁腺正顯影劑主要包括甲苯胺藍、臺盼藍和亞甲藍。由于甲苯胺藍和臺盼藍對機體有較強的毒性作用和致畸風險，已被亞甲藍取代[16]。

2. 1亞甲藍顯影特點

亞甲藍又稱亞甲基藍、美藍等，在1867年被人工合成，作為水溶性噻嗪類染色劑和氧化劑在臨床上被應用廣泛。1971年Dudley開始在頸部淋巴結清掃術中靜脈滴注亞甲藍溶液用作甲狀旁腺的正顯影保護劑。此后，亞甲藍被越來越多地應用于術中顯示甲狀旁腺，其使用方法主要包括甲狀腺下動脈注射法和術中靜脈滴注法。

亞甲藍對甲狀腺和甲狀旁腺的染色程度和染色時間有顯著差異。染色程度上，甲狀腺被染成疏松淡藍色，甲狀旁腺被染為致密深藍色;在染色時間上，在開始靜脈滴亞甲藍30 min時甲狀腺開始顯色，其后開始褪色，而甲狀旁腺褪色時間緩慢，最長染色時間可達120 min[17]。這種顏色上的對比有助于術者快速定位甲狀旁腺，尤其是緊貼甲狀腺被膜和異位于甲狀腺腺體內的甲狀旁腺，為原位保護甲狀旁腺創造了有利條件。

2.2亞甲藍靜脈滴注法

目前，亞甲藍靜脈滴注的推薦使用劑量為5～7.5 mg/kg。對于開始使用亞甲藍的時間目前尚無定論，需要根據甲狀腺幾乎或完全褪色而甲狀旁腺仍染色明顯的時間段，并結合術者從切皮至暴露甲狀腺所需時間來推算。有外科醫師習慣在切皮之前開始靜脈滴注亞甲藍，也有麻醉插管成功后即開始靜脈滴注者。王貝貝等[17]推薦在甲狀腺暴露前30 min開始靜脈滴注亞甲藍。周訓榮等于2008年推薦亞甲藍的滴速應控制于40～90滴/分。

2.3 亞甲藍下動脈注射法

甲狀腺下動脈注射法是在術中于甲狀腺下動脈干穿刺注射1%的亞甲藍溶液0.5～1 ml，等待5～15 min后可見同側甲狀腺呈淡藍色，甲狀旁腺呈深藍色，從而定位甲狀旁腺。此方法亞甲藍使用量小，降低了不良反應的發生率。但若操作過程中出現亞甲藍外滲，則會造成術野藍染，增加手術難度。

2.4 亞甲藍的應用效果及安全性

甲狀腺手術中應用亞甲藍定位甲狀旁腺已有40多年的歷史，鐘琦等[6]對2組患者在術中分別應用3 mg/kg、4 mg/kg的亞甲藍，其染色率分別為96.67%和90.91%，其中，二次手術者染色率為100%。王貝貝等[17]的研究表明，應用亞甲藍組甲狀旁腺的染色率為100%，且亞甲藍組的手術成功率高于對照組（24/25 vs. 18/24），手術時間更短（94.92 min vs. 138.21 min）。此方法價格便宜，對術中辨識甲狀旁腺具有確切效果，能夠快速、準確定位甲狀旁腺，縮短手術時間，減少手術探查范圍，降低并發癥的發生率，提高手術成功率。但由于其毒副作用，應用亞甲藍的安全性一直受到質疑。常見的輕微不良反應包括一過性尿液染色、假性紫紺、假性缺氧，會在所有患者中出現，需在使用前和患者及家屬充分溝通，避免恐慌，同時可采取術中導尿、增加患者液體攝入量等方式促進藥物排出。嚴重的不良反應主要為中樞神經系統并發癥，包括頭痛、眩暈、神志不清、肌肉痙攣、反射增強、心動過速、高血壓以及惡心、腹痛、血栓性靜脈炎、變性血紅蛋白血癥等[6]。最主要的原因是亞甲藍的大劑量應用。目前普遍認為亞甲藍一次使用量超過500 mg易引發上述較為嚴重的不良反應。此外，亞甲藍的不良反應的發生還與滴速過快及與5?羥色胺再攝取抑制劑（SRIs）共用相關。故患者術前必須停用SRIs，靜脈滴注過程中需嚴格控制滴速。亞甲藍是一種氧化還原劑，因此對遺傳性葡萄糖?6?磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥患者是絕對禁忌證。

值得注意的是，在高劑量使用的情況下，即一次使用量超過500 mg時，亞甲藍不僅能染色甲狀旁腺，也可使淋巴結、甲狀腺腺體及部分結節、胸腺脂肪組織染色，出現假陽性，造成甲狀旁腺誤切或淋巴清掃不全[6]。此外，亞甲藍溶液可在短時間內由前哨淋巴結運行至下級淋巴結，造成術者對前哨淋巴結定位不準[2]。且有研究表明，亞甲藍對病理性甲狀旁腺染色效果好而對正常甲狀旁腺染色率低，故國內專家推薦亞甲藍染色應在嚴格控制劑量的情況下應用于定位病變甲狀旁腺或甲狀腺二次手術[1]。

2.5吲哚菁綠在甲狀腺術中應用的可行性

2.5.1吲哚菁綠理化特點及顯影原理

吲哚菁綠是1957年由美國柯達研究所合成的一種三羧花菁系紅外感光染料，遇可見光可分解，是一種在近紅外光譜范圍內有較強吸收、毒性小、不參與體內生物轉化、排泄迅速的熒光染料，是目前唯一被FDA批準的，臨床使用的近紅外光學成像對比增強劑[7]。

吲哚菁綠靜脈注入體內后能迅速和血清蛋白結合，2～3 min瞬即形成均一單元，達到動態平衡。最大吸收峰由水溶液的780 nm轉變為805 nm，隨血循環迅速分布于全身血管內，隨后高效率選擇性地被肝細胞所攝取，又從肝細胞以游離形式排泄至膽汁，經膽道系統進入腸道，隨糞便排出體外。因此吲哚菁綠具備不參與體內化學反應、無肝腸循環（進入腸管的吲哚菁綠不再吸收入血）、無淋巴回流、不被肝外組織所吸收、又不從腎臟等其它肝外器官排泄、不沉著于皮膚等特點。一般正常人靜脈注射吲哚菁綠后20 min，即有97%從血中迅速排除。已觀察到在人體中最高可以應用至5 mg/kg[18]。目前已知的不良反應包括惡心、嘔吐、發熱、頭痛等輕度不良反應及休克等嚴重不良反應。輕度不良反應的發生率為0.05%，嚴重不良反應的發生率為1/333 000，尚無死亡報道[19]。

吲哚菁綠作為造影劑的優勢在于無毒、可以高效地和血漿脂蛋白結合而不從血液循環中外泄、半衰期短、可短時間內重復應用、有良好的信噪比（很少有組織能在近紅外有自發熒光）、可以深部顯影、便宜、使用便捷。因此已在臨床上多個領域被廣泛應用。

2.5.2 吲哚菁綠應用現狀

目前國內尚無吲哚菁綠在甲狀腺手術中應用的相關報道，國外已有部分學者對此進行了嘗試。現有的研究主要針對吲哚菁綠在甲狀腺手術中應用的安全性、吲哚菁綠顯示甲狀旁腺血供及評估術后甲狀旁腺功能的效果以及吲哚菁綠在甲狀旁腺切除術中的應用。

一項研究顯示，27例甲狀腺全部切除術患者術中應用吲哚菁綠，靜脈注射吲哚菁綠1 min后開始顯影，熒光可持續20 min，甲狀旁腺和周圍軟組織對比明顯。術中共找到85枚甲狀旁腺，其中熒光顯影71枚（84%），熒光顯影程度達3級（吲哚菁綠攝取大于70%）占44.7%（38/85），2級（吲哚菁綠攝取介于30%～70%）占 30.6% （26/85），1級（吲哚菁綠攝取小于30%）占8.2% （7/85） ，0級（無吲哚菁綠攝取）占16.4% （14/85）。術后檢測患者全段甲狀旁腺素，其中存在2枚以上甲狀旁腺顯影程度為1或0級的患者術后平均PTH為19.5 pg/dl，而僅存在1枚或顯影程度為1/0級的患者術后平均PTH為9 pg/dl，故研究者認為術中應用吲哚菁綠有助于在甲狀腺切除前定位甲狀旁腺，減少其血供的損傷[18?19]。Vidal等[20]對181例行甲狀腺全切的患者術中應用吲哚菁綠以評估熒光成像技術對預測術后甲狀旁腺功能的作用，結果同樣顯示推藥約1 min后甲狀旁腺開始顯影，平均顯影時間是6 min，其認為術中應用吲哚菁綠是安全、易行、經濟的，為評估旁腺功能提供了有效的證據。相較于其它方法，吲哚菁綠的優勢在于可以在甲狀腺切除后幾分鐘內預測術后發生甲狀旁腺功能減低的可能，指導術中的決策（是否需行甲狀旁腺自體移植）。有研究者嘗試在甲狀旁腺切除術中應用吲哚菁綠以治療甲狀旁腺功能亢進并預防術后甲旁減的發生率，其于術中暴露甲狀旁腺后，在腺體上放置夾子截斷部分血流，靜脈推注吲哚菁綠，根據熒光顯影的程度判斷灌注情況，保留灌注良好的部分并切除灌注不良部分[19]。該研究表明這種做法可以精確判斷甲狀旁腺切除術的手術范圍，并且盡可能保留血供良好的部分甲狀旁腺，減少術后甲旁減的發生率。Yu等[21]的研究表明，應用吲哚菁綠組甲狀旁腺的誤切率為0%，遠低于對照組的15.9%。故認為吲哚菁綠應用于甲狀腺手術是安全可行的，可以為甲狀旁腺血供的評估及預測術后甲狀旁腺功能提供較為可靠的依據。

另外，目前臨床上吲哚菁綠聯合其它染料，如亞甲藍、納米碳等進行示蹤的方法在乳腺癌前哨淋巴結病理學活組織檢查（活檢）上已被廣泛應用并獲得肯定。李曉堅等[22]的研究表明，聯合應用組檢出率及平均檢出數量均顯著高于單用組（聯合應用組：61%、3.6±1.6;單用組：57%、 2.5±1.3）。另有鄒偉偉（2017年）、張澤淳（2016年）、崔仁忠（2016年）等對吲哚菁綠聯合亞甲藍在乳腺癌前哨淋巴結活檢中的應用價值進行研究，均得出類似結論，即聯合應用染料可提高乳腺癌前哨淋巴結活檢術的檢出率、準確率及前哨淋巴結檢出平均數，降低假陰性率。目前暫無聯合應用造影劑顯影甲狀旁腺的報道，但同理，在甲狀腺手術中也可以嘗試聯合應用吲哚菁綠及現有的納米碳或亞甲藍，減少甲狀旁腺的誤切及血供的損傷，以更好地保護甲狀旁腺功能。

三、小 結

綜上所述，目前臨床上主要依靠各類顯影技術保護甲狀旁腺及其血供。納米碳甲狀旁腺負顯影保護技術是安全有效的，在臨床上應用最為廣泛，但價格昂貴且無法顯示甲狀旁腺血供。亞甲藍由于其安全性受到質疑，在臨床上應用受限，但對于甲狀腺二次手術和病變的甲狀旁腺，可以在與患者及家屬充分溝通并嚴格控制術中用量及滴速的情況下使用。吲哚菁綠作為一種熒光染料是安全、易行、經濟的，其對于甲狀旁腺血供的判斷及預測術后甲狀旁腺功能的優勢明顯，相信未來在甲狀腺手術領域會有廣闊的發展空間。

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（收稿日期：2018?08?18）

（本文編輯：洪悅民）