急性間質性肺炎一例并文獻復習

巴俊慧 石云鋒 馮定云 吳本權

【摘要】 目的探討急性間質性肺炎（AIP）的病因、診斷與治療，提高對該病的認識水平。方法對1例一氧化碳中毒后遲發性腦病患者發生AIP的臨床資料進行回顧性分析，并以“急性間質性肺炎”或“acute interstitial pneumonia”為檢索詞在PubMed、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據知識服務平臺和維普中文科技期刊數據庫檢索，收集并分析檢索到的有詳細癥狀、診斷、治療、轉歸的病例資料。結果 該例為21歲的一氧化碳中毒后遲發性腦病女性患者，因呼吸衰竭轉入內科ICU，經抗感染治療無效，病理活組織檢查（活檢）診斷為AIP，予腎上腺皮質激素（激素）、環磷酰胺、機械通氣等治療后好轉出院。檢索文獻后，排除已知AIP誘發因素的病例，157例有詳細癥狀、診斷、治療、轉歸的病例資料，其中72例經病理活檢確診。AIP患者的主要臨床表現為咳嗽（141例，89.8%）、呼吸困難（130例，82.8%）、發熱（79例，50.3%），主要影像學表現為磨玻璃樣變（119例，75.8%）、肺實變（37例，23.6%）、彌漫性滲出影（33例，21.0%）;主要病理活檢表現為Ⅱ型肺泡上皮增生（24例，33.3%）、肺泡纖維化（22例，30.6%）、肺泡間隔增厚（20例，27.8%）;使用大劑量激素治療44例（28.0%），聯合免疫抑制劑治療12例（7.6%），行機械通氣100例（63.7%）;體外膜肺氧合（4例，2.5%）;共57例（36.3%）患者好轉出院，100例（63.7%）患者死亡。結論 AIP是一種病因未明、起病急驟、以呼吸衰竭為主的間質性肺炎，目前無療效確切的治療方法，早期激素治療可能有效，臨床預后差。

【關鍵詞】 急性間質性肺炎;肺損傷;高壓氧

【Abstract】ObjectiveTo analyze the pathogenesis，diagnosis and treatment of acute interstitial pneumonia （AIP） and deepen the understanding of AIP. MethodsClinical data of one patient with delayed encephalopathy suffering from AIP after carbonic oxide poisoning were retrospectively analyzed. A comprehensive literature search was performed in PubMed，China Journal Full?text Database （CNKI），Wanfang Data and Chongqing Vip database using the keywords of "acute interstitial pneumonia" in both English and Chinese. Detailed clinical data including symptoms，diagnosis，treatment and outcomes of patients with AIP were collected and analyzed. Results The 21?year?old female patient diagnosed with delayed encephalopathy was transferred to the MICU due to respiratory failure after carbonic oxide poisoning. She was not effectively treated after antibiotic therapy. She was diagnosed with AIP by pathological tissue examination （lung biopsy）， Then，the patient was treated with steroid，cyclophosphamide，and mechanical ventilation. She was recovered and discharged. After excluding patients whose inducing factors of AIP have been identified，detailed symptoms，diagnosis，treatment and outcomes were collected from 157 AIP patients，and 72 cases of them were confirmed by pathological biopsy. The clinical manifestations of AIP patients mainly included cough （n=141，89.8%），dyspnea （n=130，82.8%） and fever （n=79，50.3%）. The main imaging findings consisted of ground glass changes （n=119，75.8%），pulmonary consolidation （n=37，23.6%） and diffuse exudative lesions （n=33，21.0%）. The dominant pathological findings were type Ⅱ alveolar epithelial hyperplasia （n=24，33.3%），alveolar fibrosis （n=22，30.6%） and thickening of alveolar septum （n=20，27.8%）. Forty?four cases （28.0%） were treated with high?dose hormone therapy，12 （7.6%） were supplemented with immunosuppressive agents，100 （63.7%） received mechanical ventilation and 4 cases were treated with ECMO （2.5%）. A total of 57 patients （36.3 %） were recovered and discharged，whereas 100 patients （63.7%） died. Conclusions AIP is a category of interstitial lung disease with unknown pathogenesis，urgent onset which rapidly develops into respiratory failure. At present，there is no exactly effective treatment. Early steroid therapy may be beneficial to patients，but the clinical prognosis of AIP patients is rather poor.

【Key words】? Acute interstitial pneumonia;Lung injury;Hyperbaric oxygen

急性間質性肺炎（AIP）是臨床中罕見的、發展迅速的暴發性肺損傷，患者可急進性出現通氣功能障礙和呼吸衰竭，病死率可達50%以上。因此，有必要對AIP進行更多研究和經驗積累，提高診療水平。為此，本文報道1例一氧化碳中毒后遲發性腦病患者發生的AIP，并結合其臨床特點及國內外數據庫中檢索到的157例有詳細臨床資料的AIP病例進行歸納、分析。

對象與方法

一、1例AIP患者臨床資料的收集

2017年在我院就診的1例一氧化碳中毒后遲發性腦病患者，經病理活組織檢查（活檢）確診為AIP，收集并分析其病史、體格檢查、實驗室及輔助檢查、治療等臨床資料。

二、文獻檢索

以關鍵詞“急性間質性肺炎”或“acute interstitial pneumonia”為檢索詞，對PubMed、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據知識服務平臺和維普中文科技期刊數據庫中1985年至2018年的相關文獻進行檢索，收集并分析檢索到的有詳細癥狀、診斷、治療、轉歸的病例資料。

結果

一、1例AIP患者的病例資料

1.? ?病史和體格檢查

患者女，21歲。因“四肢不自主運動伴飲水嗆咳、言語不利3月余”于2017年4月1日入院。患者入院前3個月余因一氧化碳中毒昏迷送至外院行高壓氧、營養神經治療，1周后患者神志清醒，可自行走路，但走路不穩。病情穩定后出院。出院后5 d出現四肢不自主運動伴飲水嗆咳、言語不利，期間無發熱，無明顯咳嗽、咳痰。經外院神經內科治療后仍有四肢不自主運動。再次予高壓氧、改善循環等治療，癥狀無好轉，遂至我院神經內科住院。既往病史無特殊。

入院體格檢查：體溫 37.2 ℃，脈搏100次/分，呼吸 16次/分，血壓 107/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。意識清晰，對答不切題，查體不能合作。全身淺表淋巴結未捫及。雙側瞳孔等大、等圓，直徑3 mm，直接和間接對光反射存在。雙肺聽診呼吸音粗，可聞及濕性啰音。心律整齊，心率 100次/分，各瓣膜區未聞及病理性雜音。右上肢肌力1級，左上肢肌力3級，右下肢肌力4級，左下肢肌力4級，四肢肌張力減低。

2.? 實驗室檢查及輔助檢查

血常規：白細胞 15.08×109/L，紅細胞4.02×1012/L，中性粒細胞絕對值12.99×109/L，中性粒細胞比值0.86，淋巴細胞絕對值1.57×109/L。超敏CRP 201.8 mg/L。胸部正位X線片：雙肺散在斑片狀模糊影，以雙下肺稍明顯。頭顱CT平掃：頭顱形態、大小正常，雙側基底節可見小片狀低密度影，余腦實質未見明確異常密度影，腦室不大，腦溝、腦裂、腦池未見異常，中線結構居中。

3.? ?診療經過

入住神經內科后4 d予抗感染、營養神經等治療，患者有反復發熱伴氣促，每日最高體溫均在39℃以上。完善胸部CT，結果提示雙肺多發滲出，見圖1A、B。動脈血氣示氧分壓51 mm Hg，考慮存在Ⅰ型呼吸衰竭轉入內科ICU。轉入內科ICU后，完善病原學檢查并予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5 g靜脈滴注，每日3次，連用4 d）、莫西沙星（0.4 g/d靜脈滴注，連用5 d）、替加環素（100 mg靜脈滴注，每日2次，連用4 d）、伏立康唑（0.2 g靜脈滴注，每日2次，連用6 d）等積極抗感染治療。實驗室呼吸道病原體9項（包括嗜肺軍團菌1型?IgM、肺炎支原體?IgM、肺炎衣原體?IgM、Q熱立克次體?IgM、腺病毒?IgM、呼吸道合胞病毒?IgM、甲型流感病毒?IgM、乙型流感病毒?IgM、副流感病毒?IgM）、肺炎支原體血清學、多次纖維支氣管鏡（纖支鏡）檢查及肺泡灌洗病原學檢查結果均無異常。風濕體液免疫全套、巨細胞病毒、EB病毒抗體以及多次真菌D?葡聚糖、GM試驗均無異常。患者仍反復氣促、存在呼吸衰竭，在征得家屬同意后行經皮氣管切開術呼吸機輔助通氣。由于患者體溫反復升高，病因不明，遂行纖支鏡下肺活檢。肺活檢病理報告：可見肺泡間隔增寬，纖維母細胞增生，伴灶性壞死，部分區域肺泡塌陷，部分肺泡可見肺泡上皮脫落，腔內見纖維素樣滲出與泡沫細胞、炎癥細胞混合而成的栓子樣物，偶見機化現象，形態考慮AIP伴肺泡損傷（圖2）。予甲潑尼龍80 mg每日2次治療，1周后加用環磷酰胺0.4 g每周1次，共7次，累積量共2.8 g。25 d后經脫機訓練后脫機成功并無再發熱。腎上腺皮質激素（激素）逐漸減量并拔除氣切套管，一般情況良好出院。患者出院后定期返院復查，胸部CT可見雙肺斑片狀、網格狀陰影，范圍較前縮小，見圖1C、D。

二、AIP的相關文獻檢索結果

排除存在藥物、毒物、風濕結締組織病、特發性肺纖維化急性發作等及嬰幼兒AIP相關報道，共檢索出412例AIP病例（國內204例、國外208例），其中157例有詳細癥狀、診斷、治療、轉歸的病例資料，72例經病理活檢確診。主要臨床表現為咳嗽（141例，89.8%）、呼吸困難（130例，82.8%）、發熱（79例，50.3%）、咳痰（24例，15.3%）、氣促（20例，12.7%）。影像學表現主要為磨玻璃樣變（119例，75.8%）、肺實變（37例，23.6%）、彌漫性滲出影（33例，21.0%）、牽拉性支氣管擴張影（28例，17.8%）、蜂窩狀改變（24例，15.3%）、網格樣改變（19例，12.1%）、胸腔積液（11例，7.0%）、結節影（4例，2.5%）。病理活檢主要表現為Ⅱ型肺泡上皮增生（24例，33.3%）、肺泡纖維化（22例，30.6%）、肺泡間隔增厚（20例，27.8%）、透明膜形成（17例，23.6%）、肺泡損傷（17例，23.6%）、間質水腫（10例，13.9%）。主要治療方式為激素治療（150例，95.5%），其中44例使用大劑量激素、12例聯合免疫抑制藥治療，機械通氣100例（63.7%），體外膜肺氧合（ECMO）4例（2.5%）。共57例（36.3%）患者好轉出院，100例（63.7%）患者死亡。

討論

AIP的病因及發病機制尚未明確，多發生于既往無基礎疾病的患者[1]。初期可表現流行性感冒樣癥狀，在較短時間內即出現呼吸衰竭。由于AIP和ARDS的臨床表現和病理特征類似，亦可以稱之為特發性ARDS[2]。美國胸科學會及歐洲呼吸學會認為，AIP是有別于特發性肺間質纖維化的一種肺間質性疾病，是一種具有潛在逆轉可能的急性肺損傷疾病[3]。我院收治的患者起病急，入院后出現高熱、氣促，胸部CT檢查可見彌漫性滲出。轉入ICU時，根據臨床表現起初考慮肺部感染。迅速完善相關檢查后排除病毒及風濕免疫性疾病、心力衰竭等。多次纖支鏡吸痰培養未見細菌、真菌感染證據，予強效經驗性抗感染治療后患者癥狀未緩解。臨床考慮AIP可能并進行纖支鏡下肺活檢，最終病理確診AIP。回顧既往病史，患者3個月余前曾有急性一氧化碳中毒及后續數次高壓氧治療，轉至我院前曾再次予高壓氧治療。研究表明，一氧化碳可使肺泡表面活性物質失活，肺泡萎縮，從而引發肺水腫、肺損傷[4]。一般認為，高壓氧治療一氧化碳中毒性肺水腫是有效的[5]。但是臨床觀察到部分患者并非如此，已有報道高壓氧治療也會損傷肺泡上皮細胞誘發肺水腫，尤其是Ⅱ型肺泡上皮細胞最易被高壓氧破壞，使其分泌的表面活性物質功能損傷或喪失引起肺不張、彌散功能障礙[6]。雖然本例患者在再次高壓氧治療后早期并未出現呼吸窘迫及低氧血癥，但不能作為完全排除肺損傷的依據。國內有研究者認為，高壓氧治療時壓力越大、時間越長，肺損傷就越嚴重。肺部纖維化的過程可以持續到數周甚至數月才發生[7]。對于本文的患者，高壓氧治療是否造成患者早期肺損傷，進而引起急性肺間質纖維化值得考慮。目前國內外無相關病例及文獻報道，因此需進一步的研究驗證。

AIP無明確診斷標準，主要通過患者發病特點、影像學及肺活檢結果綜合判斷。AIP的發病與性別、職業無關，多發生于既往無基礎疾病的患者。通過復習文獻得出，其臨床表現主要為咳嗽、發熱及呼吸困難等。AIP早期（2周內）的胸部CT主要以滲出性改變為主，表現為雙側中下肺的外周散在分布的實質性病變陰影及磨玻璃影。AIP晚期因間質纖維化急速進展并出現肺組織、肺結構的破壞。此時CT表現主要為雙肺彌漫的小葉間隔增厚、肺實變影、牽拉性支氣管擴張及囊腫形成、蜂窩狀改變，可合并肺實質的感染[8?9]。其中牽拉性支氣管擴張是此期的特征性表現，可作為患者預后不良的獨立預測因子[10]。病理改變早期以滲出為主，包括肺間質和肺泡內水腫，肺泡上皮細胞脫落、壞死，炎性細胞浸潤。晚期病理可見透明膜形成、纖維母細胞或肌纖維母細胞彌漫增生，肺泡間隔增厚、肺泡腔纖維化。其中透明膜形成是AIP的組織學標志[11]。

AIP無特異性治療方法，及時診斷和早期干預可以提高AIP患者的生存率。筆者檢索并分析文獻發現，激素仍然是目前臨床上AIP的主要治療方法，其他的治療方法包括氧療、機械通氣及免疫抑制藥如環磷酰胺等。研究認為，AIP的發生可能與多種細胞炎癥介質釋放有關，可促進肺纖維化的形成。激素能在一定程度上抑制炎癥介質的產生，在不可逆的結構性破壞之前阻斷纖維增殖引起的機化，有一定的治療作用，但臨床對激素療效的評價存在差異。Avnon等[12]報道了9例確診AIP患者在大劑量激素治療后僅2例患者對激素有反應，其余患者在入院后均死亡。Quefatieh等[13]研究認為，早期且高頻率使用激素會使患者得到更好的預后。Ichikado等[14]分析了31例接受大劑量激素治療的AIP患者CT表現，結果發現處于彌漫性肺泡損傷的纖維增生階段，特別是存在肺組織結構改變或者磨玻璃影伴支氣管擴張的患者預后更差。究其原因，可能是僅有磨玻璃影或者實變表現的患者一般處于以急性滲出為主的病程早期，大劑量激素療效反應良好。AIP起病急，在疾病早期即可出現嚴重的低氧血癥。一旦患者出現急性呼吸衰竭應及早給予保護性機械通氣，以維持正常的氧合[15]。Gabriela-Venade等[16]報道了3例AIP患者通過采用ECMO支持治療改善頑固性呼吸衰竭，且ECMO也可減輕呼吸機相關肺損傷，并為臨床肺活檢提供可能。本例患者未行大劑量激素沖擊治療，起先予80 mg 每日2次（最大劑量）靜脈給藥，后結合患者臨床癥狀調整激素用量。在甲潑尼龍使用1周后每周加用環磷酰胺0.4 g，共7周，并逐步減量激素。患者在入院20 d后再無發熱，第25 d撤除呼吸機輔助通氣。

綜上所述，AIP的發病率不高，但病情兇險，進展迅速，主要通過發病特點、影像學及病理學進行診斷，缺乏確切有效的治療方案，因而需進一步深入研究，尋找改善患者預后的診斷與治療方案。

參 考 文 獻

[1] 尹睿，王新安，歐陽修河，鄭文濤，于立萍. 急性間質性肺炎1例. 新醫學，2006，37（4）： 280.

[2] Salim MU，Mustahsan SM，Fatima A.Abruptio placentae with type Ⅱ eespiratory failure secondary to acute interstitial pneumonia responsive to steroids. J Coll Physicians Surg Pak，2017，27（9）：S106?S107.

[3] Travis WD，Costabel U，Hansell DM，King TE Jr，Lynch DA，Nicholson AG，Ryerson CJ，Ryu JH，Selman M，Wells AU，Behr J，Bouros D，Brown KK，Colby TV，Collard HR，Cordeiro CR，Cottin V，Crestani B，Drent M，Dudden RF，Egan J，Flaherty K，Hogaboam C，Inoue Y，Johkoh T，Kim DS，Kitaichi M，Loyd J，Martinez FJ，Myers J，Protzko S，Raghu G，Richeldi L，Sverzellati N，Swigris J，Valeyre D;ATS/ERS Committee on Idiopathic Interstitial Pneumonias.An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement： update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias.Am J Respir Crit Care Med，2013，188（6）：733?748.

[4] 李珍，黃曉峰，任東青. 一氧化碳中毒所致肺組織病理改變. 中華臨床醫師雜志（電子版），2013，7（18）： 8438?8440.

[5] 范丹峰，肖宏，潘樹義. 急性重度一氧化碳中毒肺水腫13例臨床救治體會. 中華航海醫學與高氣壓醫學雜志，2017，24（1）： 65?68.

[6] Fan D，Lv Y，Hu H，Pan S. Severe pulmonary edema following hyperbaric oxygen therapy for acute carbon monoxide poisoning： a case report and clinical experience.Undersea Hyperb Med，2017，44（3）：287?291.

[7] 潘愛軍，金魁，周樹生，李矗，沈建軍，劉寶. 高壓氧對油酸誘導大鼠急性肺損傷作用的實驗研究. 中國危重病急救醫學，2010，22（7）： 422?425.

[8] Taniguchi H，Kondoh Y.Acute and subacute idiopathic interstitial pneumonias. Respirology，2016，21（5）：810?820.

[9] 張韜軍，喬英，李健丁. 急性間質性肺炎的CT表現及其病理學基礎. 中國中西醫結合影像學雜志，2015，13（6）： 683?685.

[10] Ichikado K.High?resolution computed tomography findings of acute respiratory distress syndrome，acute interstitial pneumonia，and acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. Semin Ultrasound CT MR，2014，35（1）：39?46.

[11] 吳爽，任錦，李艷秋，尹金植. 急性間質性肺炎1例報道及文獻復習. 中國實驗診斷學. 2017，21（1）： 34?35.

[12] Avnon LS，Pikovsky O，Sion?Vardy N，Almog Y. Acute interstitial pneumonia?Hamman?Rich syndrome： clinical characteristics and diagnostic and therapeutic considerations.Anesth Analg，2009，108（1）：232?237.

[13] Quefatieh A，Stone CH，DiGiovine B，Toews GB，Hyzy RC.Low hospital mortality in patients with acute interstitial pneumonia.Chest，2003，124（2）：554?559.

[14] Ichikado K，Suga M，Müller NL，Taniguchi H，Kondoh Y，Akira M，Johkoh T，Mihara N，Nakamura H，Takahashi M，Ando M.Acute interstitial pneumonia： comparison of high?resolution computed tomography findings between survivors and nonsurvivors. Am J Respir Crit Care Med，2002，165（11）：1551?1556.

[15] 陳文恭，劉嬌，姚建英，陳德昌，葉劍鴻. 22例急性間質性肺炎的診治分析. 武漢大學學報（醫學版），2013，34（4）：614?617.

[16] Gon?alves?Venade G，Lacerda?Príncipe N，Roncon?Albuquerque R Jr，Paiva JA. Extracorporeal membrane oxygenation for refractory severe respiratory failure in acute interstitial pneumonia.Artif Organs，2018，42（5）：569?574.

（收稿日期：2018?10?08）

（本文編輯：林燕薇）