術后術前CEA比值對術前CEA升高結直腸癌患者預后評估的價值

黃利軍 邵軍 鄭宗珩

【摘要】 目的 探討術后與術前癌胚抗原比值（CEA比值）對術前CEA升高結直腸癌患者預后評估的價值。方法? ?對133例術前CEA升高的結直腸癌患者的臨床、病理及隨訪資料進行收集，采用Kaplan?Meier法計算累積生存率并繪制生存曲線、Log?rank檢驗比較生存率、Cox回歸尋找影響結直腸癌患者預后的獨立危險因素，分析CEA比值的大小與結直腸癌患者預后的關系。結果 133例中男86例、女47例，年齡58（15～88）歲，中位隨訪時間31（2～96）個月，失訪9例，隨訪率93.2%，死亡83例，病死率62.4%。生存分析結果顯示，年齡≥60歲、腫瘤直徑≥5 cm、神經侵犯、合并腸梗阻、淋巴結轉移、遠處轉移、TNM分期為Ⅲ/Ⅳ期、術后CEA陽性（≥5 μg/l）、CEA比值≥1的結直腸癌患者總生存率均明顯降低，差異有統計學意義（P均<0.05）。CEA比值越低，生存率越高（P<0.001）。Cox回歸結果提示CEA比值是影響預后的獨立危險因素（HR=6.482，95%CI：3.732～11.257，P<0.001）。結論CEA比值可為判斷術前CEA升高的結直腸癌患者預后提供重要信息。

【關鍵詞】 結直腸腫瘤;癌胚抗原;預后

【Abstract】 Objective? ?To investigate the prognostic value of the postoperative to preoperative carcinoembryonic antigen （CEA） ratio in colorectal cancer patients with positive preoperative CEA. Methods? ?Clinicopathological and follow?up data of 133 colorectal cancer patients with positive preoperative CEA level were collected. Kaplan?Meier method was adopted to calculate the cumulative survival rate and plot the survival curve. Log?rank test was utilized to compare the survival rate. Coxs regression model was employed to identify the independent risk factors affecting the prognosis of colorectal cancer patients and analyze the relationship between the CEA ratio and clinical prognosis of colorectal cancer patients. Results? ?Among 133 cases，86 patients were male and 47 female，aged 58 years on average （range：15?88 years）. The median follow?up time was 31 months （range：2?96 months）. Nine cases were lost to follow?up. The follow?up rate was calculated as 93.2%. Eighty?three patients died with a mortality rate of 62.4%. Survival analysis demonstrated that the overall survival rates of colorectal cancer patients with age≥60 years，tumor diameter≥5 cm，nerve invasion，complicated with intestinal obstruction，lymph node metastasis，distant metastasis，TNM stage Ⅲ/Ⅳ，positive CEA（≥5 μg/L） after operation and CEA ratio≥1 were significantly lower （all P<0.05）. The lower the CEA ratio，the higher survival rate （P<0.001）. Coxs regression model revealed that CEA ratio was an independent risk factor affecting the clinical prognosis （HR=6.482，95% CI： 3.732?11.257，P<0.001）. Conclusion? ?Postoperative to preoperative CEA ratio can provide pivotal evidence for evaluating the clinical prognosis of colorectal cancer patients with positive preoperative CEA.

【Key words】 Colorectal neoplasm;Carcinoembryonic antigen;Prognosis

我國2013年數據顯示，結直腸癌仍在惡性腫瘤疾病譜中占據重要地位，其發病率居于第3位，病死率居于第5位，且其發病率仍處于上升趨勢[1]。如何有效判斷結直腸癌患者預后及行針對性處理仍是結直腸癌防治工作重點之一。腫瘤標志物癌胚抗原（CEA）廣泛應用于結直腸癌患者的診斷、監測隨訪以及預后判斷，其術后的數值在預后判斷及監測復發方面具有重要作用[2?5]。但筆者發現關于術后與術前CEA比值（CEA比值）對結直腸癌患者預后評估的價值少有報道。Sun等[6]發現CEA比值是結直腸癌患者預后不良的獨立危險因素，體現了其判斷預后的價值，但該研究將術前CEA正常與CEA升高的患者一并分析。現筆者將術前CEA升高的患者篩選出來分析其術后術前CEA比值用于預后判斷的價值，并將結果報道如下。

對象與方法

一、研究對象

收集2010年1月1日至2013年12月31日我科收治的結直腸癌患者的臨床資料。納入標準：①經組織病理學檢查確診為腺癌的結直腸癌患者;②至少經手術切除原發病灶;③具有完整的病例資料;④術前CEA升高（≥5 μg/L）。排除標準：①術前進行過放射治療或化學治療;②術后1個月內未復查CEA;③合并其它部位原發腫瘤。

二、資料收集與隨訪

于病案室查閱并記錄入組病例的姓名、住院號、聯系方式、性別、年齡、腫瘤位置、分化程度、腫瘤大小、脈管癌栓、神經侵犯、浸潤深度、是否合并腸梗阻、是否合并腫瘤穿孔、淋巴結轉移、遠處轉移、TNM分期以及術前、術后CEA等信息。以我科隨訪系統為基礎，預后不明的患者再次通過電話聯系得到最終生存信息，如仍無法取得最終生存信息則記為失訪，以最后1次隨訪時間記錄隨訪結果。術后隨訪截止時間為2018年3月15日。

三、CEA檢測

患者術前及術后第1次化學治療前（術后1個月內）均需檢測外周血CEA。如患者無需化學治療，則在術后1個月內門診復查檢測外周血CEA。外周血CEA的檢查方法為：患者空腹，于早晨6點采集多管前臂靜脈血，30 min內送檢;采用直接化學發光法進行檢測，正常值范圍為0～5 μg/L。

四、相關指標定義

CEA≥5 μg/L定義為CEA陽性。CEA比值定義為術后1個月內CEA數值除以術前CEA數值，其陽性定義為≥1，為進一步分析CEA比值的大小與結直腸癌患者預后的關系，再將CEA比值以0.5、1作為節點分為3組進行比較。

五、統計學處理

采用SPSS 21.0進行數據分析。采用Kaplan?Meier（K-M）法計算累積生存率并繪制生存曲線，Log?rank檢驗比較生存率;Cox回歸分析尋找影響結直腸癌患者預后的獨立危險因素，得出獨立危險因素的相對危險度（HR）。所有分析均采用雙側檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

結果

一、患者基本特征

按照入組標準及排除標準，共納入133例患者，其中男86例、女47例，年齡58（15～88）歲。截至2018年3月15日，隨訪時間31（2～96）個月，失訪9例，隨訪率93.2%，死亡83例，病死率62.4%。納入的患者中，TNM分期Ⅰ期9例、Ⅱ期28例、Ⅲ期30例、IV期66例。患者其余基本情況見表1。

二、結直腸癌患者預后的單因素生存分析結果

生存分析結果顯示，年齡≥60歲、腫瘤直徑≥5 cm、神經侵犯、合并腸梗阻、發生淋巴結轉移、遠處轉移、TNM分期為Ⅲ/Ⅳ期、術后CEA陽性（≥5 μg/L）、CEA比值陽性的結直腸癌患者5年總生存率均明顯降低（P均<0.05），見表1。圖1展示了術后CEA及CEA比值的K?M生存曲線圖。

三、CEA比值的大小與結直腸癌患者預后的關系

CEA比值<0.5組、0.5≤CEA比值<1組、CEA比值≥1組分別為80例、20例及33例，5年總生存率分別為52.7%、25.0%以及3.9%，Log?rank檢驗結果為χ2=80.204，P<0.001，0.5≤CEA比值<1組（χ2=5.568，P=0.018）與CEA比值≥1組（χ2=72.298，P<0.001）患者總生存率均低于CEA比值<0.5組;CEA比值≥1組亦顯著低于0.5≤CEA比值<1組（χ2=15.881，P<0.001）說明比值越低，生存率越高。生存曲線見圖2。

四、結直腸癌患者預后的Cox回歸分析結果

將單因素生存分析中差異無統計學意義的因素如性別、腫瘤位置、腫瘤合并穿孔剔除，不納入Cox回歸分析。因病理分化程度、脈管癌栓、浸潤深度3個指標P值接近0.05，且筆者考慮此三者與結直腸患者預后關系密切，遂將年齡、腫瘤大小、神經侵犯、合并腸梗阻、淋巴結轉移、遠處轉移、TNM分期、術后CEA、CEA比值與腫瘤根治情況一并納入Cox回歸分析。結果顯示，CEA比值（HR=6.482，95%CI：3.732～11.257，P<0.001）是影響預后的獨立危險因素。說明在校正其它臨床及病理因素的情況下，CEA比值≥1的結直腸癌患者的死亡風險是CEA比值<1患者的6.482倍。術后CEA并未進入回歸方程，見表2。

討論

目前，美國癌癥聯合委員會（AJCC）制定的TNM分期仍是結直腸癌預后評估及治療方案選擇的重要依據，但是，由于相同分期患者的預后仍可能有較大差異，在臨床使用過程中應聯合其它指標一同評估預后及指導治療[7]。CEA是被廣泛應用的結直腸癌腫瘤標志物，可反映腫瘤活躍程度;其半衰期約為7 d，術后30 d時接近完全洗脫[8]。CEA比值可以部分反映腫瘤殘余以及增殖的情況，可提供一定的預后信息。Hotta等[9]分析了104例行根治性手術的Ⅲ期直腸癌患者的資料，以1作為CEA比值的節點分為2組，CEA比值>1的Ⅲ期直腸癌患者總生存率及無瘤生存率均低于另一組，且是預后不良的獨立危險因素。Sun等[6]納入分析了2 035例行結直腸癌手術的患者資料，多因素回歸分析結果提示CEA比值≥1是預后不良的獨立危險因素（HR=5.434，P=0.020）。以上2項研究均未考慮患者術前CEA是否升高。筆者在收集數據時發現，如果不考慮患者術前CEA是否升高，可入組病例為397例，其中CEA陽性133例，占比33.5%;而且，術前CEA≤2.5 μg/L的患者例數為176例，占比44.3%，這部分患者術后CEA與術前相比變化不大，這部分數據可能對最終分析結果造成影響，所以筆者僅選取術前CEA升高的患者進行分析。結果顯示，CEA比值陽性的結直腸癌患者5年總生存率較陰性者低，Cox回歸分析結果顯示，CEA比值是影響預后的獨立危險因素。而且，隨著CEA比值的增加，患者總生存率顯著下降。這些結果均提示在術前CEA升高的結直腸癌患者中，CEA比值可為判斷預后提供重要的信息。

術后CEA水平亦是判斷結直腸癌患者預后的重要指標。Yang等[10]納入分析1 242例術前CEA升高患者的資料，結果顯示術后CEA持續高于6 μg/L的患者（318例，25.6%）與術后CEA低于6 μg/L的患者（924例，74.4%）相比，術后復發比例顯著增高，5年總生存率顯著下降（P<0.05）。Peltonen等[2]分析168例行根治性結直腸癌切除合并肝轉移瘤切除患者的資料，結果顯示術后3個月CEA仍大于5 μg/L的患者與術后CEA正常的患者相比，3年無瘤生存率（HR∶3.861，95%CI∶2.427～6.143，P<0.001）及總生存率（HR∶3.684，95%CI∶2.345～5.785，P<0.001）均降低。本研究結果顯示，術后1個月內CEA仍高（≥5 μg/L）的患者5年總生存率顯著降低，與上述研究結果一致。但是，影響CEA升高的因素很多，包括糖尿病、吸煙、肝硬化等，即使是正常人群，CEA仍有可能升高[11?12]。另外，各中心對CEA陽性的界定值并非完全統一，這些情況限制了CEA數值用于評估結直腸癌患者預后的價值。而CEA比值則反應了CEA的變化情況，與具體數值關系不大，可能更有助于統一標準，更利于預測結直腸癌患者的預后。我們的結果顯示，術后CEA并未進入最后的回歸方程，提示在術前CEA升高的結直腸癌患者中，CEA比值用于判斷預后的價值可能高于術后CEA。

本研究的結果展示了CEA比值對結直腸癌患者預后評估的價值，提示CEA比值可能為判斷術前CEA升高的結直腸癌患者預后提供重要信息，且效力高于術后CEA。但是，由于本研究是單中心的回顧性研究，選擇偏倚可能較大，該結論尚需更高質量的臨床研究驗證。

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（收稿日期：2018?09?11）

（本文編輯：洪悅民）