嬰兒惡性石骨癥伴小下頜畸形一例

駱學勤 羅征秀 羅健

【摘要】 石骨癥是一組以破骨細胞減少或功能障礙為主要特征的遺傳性骨代謝性疾病。嬰兒惡性石骨癥（MIOP）是其中最嚴重的類型，診斷主要依據典型臨床表現及X線改變。該文報道1例MIOP患者的臨床資料，患兒男，出生49 d，因肺炎入院。其有小下頜畸形，高顎弓，貧血、血小板減少，肝、脾腫大，X線檢查顯示全身骨密度增高，顱骨呈“面具征”，椎骨呈“夾心餅干樣”，四肢長骨髓腔消失，干骺端膨大呈漏斗狀。胸部CT顯示胸腔變小。骨髓穿刺為“干抽”。確診MIOP后予成分輸血及抗感染治療，好轉出院。MIOP臨床表現典型，兒科醫師應提高對該病的認識水平，以及早診斷、治療。

【關鍵詞】 嬰兒;石骨癥;小下頜畸形

【Abstract】 Osteopetrosis is a group of inherited bone metabolic diseases mainly characterized with osteoclast loss and failure. Malignant infantile osteopetrosis （MIOP） is one of the most fatal types. The diagnosis of MIOP is largely dependent upon clinical manifestations and X ray. The clinical data of one MIOP infant were reported. The male infant was aged 49 d and admitted to our hospital due to pneumonia. He was diagnosed with micrognathia，high palate，anemia，thrombocytopenia and hepatosplenomegaly. X ray demonstrated the signs of systemic increased bone density，the skull was in “mask sign”，the vertebrae was in a“sandwich”shape，the bone marrow cavity of the limbs was absent and the metaphysis was expanded into a funnel shape. Chest CT scan showed the thoracic cavity is small. Bone marrow puncture was performed via dry tap. Subsequently，he received blood transfusion and anti?infection treatment. He was healed and discharged. MIOP possesses specific clinical manifestations. Pediatricians should deepen the understanding of MIOP and deliver early diagnosis and treatment.

【Key words】 Infantile;Osteopetrosis;Micrognathia.

石骨癥又稱大理石骨病，是一組以破骨細胞減少或功能障礙為主要特征的遺傳性骨代謝性疾病[1]。其中，嬰兒惡性石骨癥（MIOP）是最嚴重的類型，出生后3個月內起病的患兒預后不良[2]。MIOP為常染色體隱性遺傳病，具有典型的臨床表現和影像學特征。在本文中，筆者報導了1例典型的MIOP，并復習了相關文獻，以期加深同行對該病的認識。

病例資料

一、主訴及體格檢查

患兒男，出生49 d，因“咳嗽10 d，嗆奶1周，氣促1 d”于2018年7月21日入我院。患兒母親孕6產2，孕37+6周，因妊娠期高血壓疾病行剖宮產術，患兒出生體質量2.2 kg。出生時有窒息，阿普加評分不詳，因輕度缺氧缺血性腦病（HIE）于當地醫院住院治療11 d。患兒母親孕3個月時曾出現發熱，未服藥，曾行人工流產4次，第1產為男性，8歲，身體健康。患兒父母為表兄妹近親結婚，家族中無石骨癥患者。

入院體格檢查示體溫36.9 ℃，呼吸60次/分，心率154次/分，頭圍36 cm，體質量3.2 kg。營養發育落后，面色蒼白，小下頜，高顎弓，未見腭裂。可見吸氣性三凹征。雙肺呼吸音粗，可聞及吸氣性喉鳴音，無濕啰音及哮鳴音。心音有力，心律整齊，心前區未聞及雜音。腹軟，肝臟肋下3 cm可觸及，脾臟肋下3 cm可觸及。

二、實驗室及輔助檢查

血常規示血紅蛋白71 g/L，紅細胞1.99×1012/L，白細胞 11.46×109/L，中性粒細胞比例19%，淋巴細胞比例73%，血小板 76×109/L。紅細胞大小不均，中央淡染區擴大，可見淚滴型紅細胞及碎片。血氣分析、肝腎功能、電解質、心肌酶譜均未見明顯異常。堿性磷酸酶正常，血鈣 2.04 mmol/L，血磷 1.05 mg/dl。病原體檢測示巨細胞病毒IgG陽性，風疹、弓形蟲等檢查均陰性。脛骨骨髓穿刺無落空感，髂后上嵴骨髓穿刺為“干抽”。全骨X線片示頭顱、椎體、肋骨、骨盆、四肢的骨密度均明顯增高，顱骨呈“面具征”，椎骨呈“夾心餅干樣”，四肢長骨髓腔消失，干骺端膨大呈漏斗狀（圖1）。胸部CT示肺炎，右肺上葉節段性實變伴不張。頭顱CT示視神經孔無狹窄，硬腭無腭裂。心臟彩色多普勒超聲檢查（彩超）未見異常。

入院診斷：支氣管肺炎、MIOP、小下頜畸形、中度貧血、血小板減少。家長拒絕做進一步檢查，入院后予抗感染、輸血等治療后好轉出院。出院后1個月隨訪，患兒精神反應好，面色稍蒼白，無出血表現，無呼吸困難，目前仍在隨訪中。

討論

本例患兒為出生49 d小嬰兒，以呼吸系統疾病就診，因貧血、血小板減少、紅細胞形態異常等行骨髓穿刺檢查失敗，行X線檢查顯示全身骨密度增高，顱骨呈“面具征”，四肢長骨髓腔消失，干骺端膨大呈漏斗狀，椎骨呈夾心餅干樣，且伴有骨骼畸形，臨床診斷MIOP。

石骨癥的主要特征是破骨細胞減少或功能障礙，由此導致骨吸收障礙，骨髓腔無法擴大，從而引起骨髓造血功能衰竭，血細胞減少。顱骨小孔關閉導致顱神經受壓，引起視力障礙、聽力障礙、面神經癱瘓，此外還存在骨硬化、骨骼畸形、矮身材、易骨折等表現[1]。

石骨癥根據其遺傳方式分為常染色體隱性遺傳石骨癥（ARO）、常染色體顯性遺傳石骨癥（ADO）、性染色體遺傳石骨癥（XLO）[3]。ARO發病率1/250 000，分為MIOP、ARO伴腎小管酸中毒（RTA）、中間型ARO（IRO）[2]。其中，MIOP多于圍產期起病，是最嚴重的石骨癥類型[2]。ADO發病率1/20 000，主要在青少年期及成年期起病，病情多為輕至中度，是最常見石骨癥類型[4]。XLO相當罕見，臨床表現為石骨癥伴外胚層發育不良、淋巴水腫、免疫缺陷，又稱OL?EDA?ID綜合征，嬰兒期起病，病情嚴重[3]。

石骨癥致病基因有十余種，主要包括TCIRG1、CLCN7、OSTM1、RANKL、RANK、SNX10、CAⅡ、PLEHKM1、TNFSF11、Kindlin?3、CalDAG?GEFI、NEMO等。其中XLO的致病基因為NEMO，ADO的致病基因為CLCN7。ARO的致病基因種類多，其中TCIRG1最常見，超過50%的石骨癥為該基因異常所致;其次為CLCN7（15%）和OSTM1（5%）。CLCN7、OSTM1所致ARO常伴有神經退行性變[3，5?6]。CLCN7基因異常所致石骨癥，臨床表現差異大，可以無癥狀，也可為致死性[3，7]。RANKL、RANK、TNFSF11影響破骨細胞分化，導致破骨細胞數量減少，其余基因均引起破骨細胞功能障礙[1]。

石骨癥的共同臨床表現為全身或局部骨密度增高、各類血細胞減少、髓外造血、顱神經壓迫癥狀、脆性骨硬化，臨床出現貧血、感染、出血、肝脾腫大、視力障礙、聽力障礙、面神經癱瘓、骨折、矮身材等，部分患兒可伴有骨骼畸形（前額隆起、小下頜、小胸腔）、骨髓炎[1，3，8]。不同類型的石骨癥病情嚴重度差異性大。MIOP除上述表現外，還可出現低鈣血癥、腦積水、腦萎縮、髓鞘化延遲、腦發育不全等[5?6，9]。ARO伴RTA主要表現為骨密度增高、腎小管酸中毒、發育延遲、顱內鈣化、顱神經壓迫癥狀，而骨髓造血功能受損往往不嚴重[1，3，10]。石骨癥特征性影像學改變包括：①全身骨密度增高;②長骨干骺端膨大呈漏斗狀或透明環;③椎骨呈“夾心餅干樣”、“三明治樣”;④短骨呈“骨中骨”，骨髓活檢可見骨髓腔縮小、骨小梁增厚、骨髓造血細胞減少、骨髓纖維化[3，11]。有典型臨床表現及骨骼X線改變即可確診石骨癥[3]。石骨癥需要與氟骨癥等引起骨密度增高的疾病鑒別，存在小下頜畸形者需要與Pierre?Robin綜合征鑒別。部分患兒因存在白細胞形態異常、貧血、血小板減少而需要與白血病鑒別[12]。

本例患兒在嬰兒期起病，臨床表現有貧血、血小板減少、紅細胞形態異常、肝脾腫大，伴石骨癥特征性影像學改變，無腎小管酸中毒，無皮膚異常及淋巴水腫，故臨床診斷MIOP成立。該患兒同時存在小下頜、高顎弓、小胸腔，伴吸氣性呼吸困難，無腭裂，考慮為石骨癥所致骨骼畸形。該患兒為家族中首例石骨癥患者，父母為近親結婚，應進一步完善石骨癥相關基因檢查，隨訪評估其視力及聽力。

目前石骨癥治療尚無特效藥物，以輸血、抗感染等對癥治療為主。國內外報導的唯一有效治療方法為造血干細胞移植（HSCT）。HSCT主要針對MIOP，治療成功率<50%[13]。國外大樣本回顧性研究顯示，HLA完全匹配者HSCT治療的5年存活率為62%～73%;而HLA不匹配者5年存活率為24%～42%，主要死亡原因為移植失敗、早期骨髓抑制、移植物抗宿主病等[13?14]。對于顱神經功能恢復情況，69%的患者經HSCT治療后視力損害無進一步加重，僅有7%的患者視力有改善，24%的患者視力仍呈進行性惡化[13]。另一項研究顯示，HSCT治療1年后腦干聽覺誘發電位有明顯改善，但視覺誘發電位無明顯改變[15]。行HSCT治療后隨訪患兒身高并無明顯改善[13]。另有研究顯示，HSCT治療1年后長骨及肋骨的佝僂病樣改變均消失，12/14患兒出現骨髓腔，8/11患兒“骨中骨”現象消失[16]。

MIOP患兒病情危重，預后極差，早期行HSCT治療能提高患兒遠期存活率和生存質量，故兒科醫師應該提高對本病的認識，以期早期診斷和干預。

參考文獻

[1]Del Fattore A， Cappariello A， Teti A. Genetics， pathogenesis? and? complications? of? osteopetrosis. Bone， 2008，42（1）：19?29.

[2]Gerritsen EJ， Vossen JM， van Loo IH， Hermans J， Helfrich MH， Griscelli C， Fischer A.Autosomal recessive osteopetrosis： variability of findings at diagnosis and during the natural course. Pediatrics，1994，93（2）：247?253.

[3]Stark Z， Savarirayan R. Osteopetrosis.Orphanet J Rare Dis，2009，4：5

[4] Rajathi M， Austin RD， Mathew P， Bharathi CS， Srivastava KC. Autosomal?dominant osteopetrosis： an incidental finding.Indian J Dent Res. 2010，21（4）：611?614.

[5]Zeng B， Li R， Hu Y， Hu B， Zhao Q， Liu H， Yuan P， Wang Y. A novel mutation anda known mutation in the CLCN7 gene associated with relatively stableinfantile malig nant osteopetrosis? in? Chinese patient.Gene， 2016，576：176?181.

[6] Ott CE， Fischer B， Schr?ter P， Richter R， Gupta N， Verma N， Kabra M， Mundlos S， Rajab A， Neitzel H， Kornak U.Severe neuronopathic autosomal recessive osteopetrosis due to homozygous deletionsaffecting OSTM1.Bone， 2013 ，55（2）：292?297.

[7]Sobacchi C，Villa A，Schulz A，Kornak U. In： Adam MP，Ardinger HH，Pagon RA，Wallace SE，Bean LJH，Stephens K，Amemiya A，editors.CLCN7?Related Osteopetrosis. GeneReviews? [Internet]. Seattle （WA）： University of Washington，Seattle，1993?2018.

[8] Kasow KA， Stocks RM， Kaste SC， Donepudi S， Tottenham D， Schoumacher RA， Horwitz EM. Airway evaluation and management in 7 children with malignant infantile osteopetrosis before hematopoiet ic stem cell transplantation.J Pediatr Hematol Oncol， 2008，30（3）：225?229.

[9]王國華，徐乃軍，武輝. 新生兒石骨癥伴先天性腦發育不全一例報導.中華兒科雜志，2007，45（9）：715?716.

[10]Sh Ali AA， Al?Mashta SA.Cerebral calcification， osteopetrosis and renal tubular acidosis： is it carbonic anhydrase?II deficiency？ Saudi J Kidney Dis Transpl， 2013，24（3）：561?565.

[11] ? Overholt KM，Rose MJ， Joshi S， Herman GE， Bajwa R， Abu?Arja R， Rangarajan HG， Horwitz EM.Hematopoietic cell transplantation for a child with OSTM1 osteopetrosis.? Blood Adv，2016，1（4）：279?281.

[12]? ? ?Jain M， Mittal P， Shukla A， Kumar A.Osteopetrosis in twin infants mimicking leukemia.Rev Bras Hematol Hemoter， 2017，39（4）：372?374.

[13]Driessen GJ， Gerritsen EJ， Fischer A， Fasth A， Hop WC， Veys P， Porta F， Cant A， Steward CG， Vossen JM， Uckan D， Friedrich W. Long?term outcome of haematopoietic stem cell transplantation in autosomal recessive osteopetrosis： an EBMT report.Bone Marrow Transplant， 2003，32（7）：657?663.

[14]Orchard PJ， Fasth AL， Le Rademacher J， He W， Boelens JJ， Horwitz EM， Al?Seraihy A， Ayas M， Bonfim CM， Boulad F， Lund T， Buchbinder DK， Kapoor N， O'Brien TA， Perez MA， Veys PA， Eapen M. Hematopoietic stem cell transplantation for infantile osteopetrosis.Blood，2015，126（2）：270?276.

[15] Badv RS， Dehghani SS， Behfar M， Ahadi B， Tabasi A，? Hamidieh AA，Impact of henatopietic stem cell transplant on VEP and ABR values of the patients with malignant infantile osteopetrosis. Eur J Paediatr Neurol，2018，22（4）：718-724.

[16]Hashemi Taheri AP， Radmard AR， Kooraki S， Behfar M， Pak N， Hamidieh AA， Ghavamzadeh A. Radiologic resolution of malignant infantile osteopetrosis skeletal changes following hematopoietic stem cell transplantation.Pediatr Blood Cancer， 2015，62（9）：1645?1649.

（收稿日期：2018?09?03）

（本文編輯：洪悅民）