中國人群強(qiáng)直性脊柱炎與ERAP-1基因多態(tài)性的相關(guān)性Meta分析

李琳蕓， 彭長華， 梅 冰， 董 莉

（1. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬荊州醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北 荊州 434020；2. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬荊州醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，湖北 荊州 434020）

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）在我國的發(fā)病率為0.20%～0.54%[1]。遺傳因素是AS發(fā)病的重要因素之一，已明確人白細(xì)胞抗原B27（human leukocyte antigen-B27，HLA-B27）的表達(dá)與AS的發(fā)病相關(guān)。90%AS患者表達(dá)HLA-B27，但陽性人群僅1%～5%發(fā)展成為AS[2]，提示存在其他遺傳因素影響AS的發(fā)病。全基因相關(guān)分析研究顯示，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨基肽酶1（endoplasmic reticulum aminopeptidase 1，ERAP-1）與AS相關(guān)[3]。

ERAP-1是一種位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的氨基肽酶，屬于鋅金屬肽酶家族，其主要作用為酶解轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)9～16個氨基酸長度的肽成為8～10個長度的肽段，與HLA-1類分子結(jié)合轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜表面，激活免疫應(yīng)答。另一作用是促進(jìn)細(xì)胞膜表面的細(xì)胞因子（腫瘤壞死因子1、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6等）受體脫落，影響細(xì)胞因子的作用，調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)。ERAP-1基因突變導(dǎo)致多肽修剪能力的變化可能會影響HLA-B27/抗原肽復(fù)合物的形成及穩(wěn)定性等，參與AS發(fā)病[4]。

CAI等[5]研究結(jié)果顯示，高加索人和亞洲人AS發(fā)病均與ERAP-1基因單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）存在相關(guān)性，但具體位點(diǎn)不同，提示具有種族差異性。而對于同一人種，來自不同地區(qū)的研究結(jié)果也不相同，有研究顯示rs27044與高加索人AS不相關(guān)，rs30187與高加索人AS相關(guān)[6]，而另一項(xiàng)研究結(jié)果則與之相反[7]。目前不同研究組對中國人群AS相關(guān)的ERAP-1基因多態(tài)性的研究結(jié)果也存在差異，對北京AS患者的研究顯示，SNP rs27434和AS發(fā)病相關(guān)，rs27037和rs27980與AS發(fā)病均不相關(guān)[8]，而對上海人群的研究結(jié)果則相反[9]。許多因素可能影響研究結(jié)果，如樣本量大小、環(huán)境因素等。Meta分析可將不同研究組的數(shù)據(jù)綜合分析，以擴(kuò)大樣本量，得出更為可靠的結(jié)論。因此，本研究基于已有的研究進(jìn)行Meta分析，探討中國AS患者與ERAP-1基因多態(tài)性的相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

從Pubmed、CNKI、維普和萬方數(shù)據(jù)庫檢索“endoplasmic reticulum aminopeptidase-1”“ERAP-1”、“強(qiáng)直性脊柱炎”、“ankylosing spondylitis”、“中國人”、“Chinese”，獲得2009—2016年文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究ERAP-1基因多態(tài)性與AS發(fā)病的相關(guān)性；（2）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)病例組和對照組；（3）AS診斷符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）均進(jìn)行各位點(diǎn)基因型Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)；（5）實(shí)驗(yàn)對象屬于中國人群；（6）提供詳細(xì)數(shù)據(jù)可供直接提取。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不同文獻(xiàn)作者或?qū)嶒?yàn)對象相同或部分相同；（2）實(shí)驗(yàn)分組設(shè)計(jì)不嚴(yán)格；（3）未提供詳細(xì)數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用q檢驗(yàn)分析文獻(xiàn)異質(zhì)性，若P＜0.10，則認(rèn)為各研究間存在異質(zhì)性；若P＞0.10，則認(rèn)為各研究間是同質(zhì)的[10]。若研究不存在異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并；若研究存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。計(jì)算合并效應(yīng)量比值比（odds ratio，OR）值、95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）值和合并效應(yīng)的檢驗(yàn)P值，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算使用Review Manager 5.0軟件進(jìn)行。

2 結(jié)果

選擇2007—2016年共9篇文獻(xiàn)全文[8-9，11-17]。9篇文獻(xiàn)共分析AS患者（病例組）3 802例，對照組4 930名，共研究10個SNP位點(diǎn)，包括rs27980、rs27037、rs7711564、rs27434、rs27582、rs27044、rs30187、rs10050860、rs2287987和rs7711564。除對rs2287987與rs27582 2個位點(diǎn)研究均一致，顯示與AS發(fā)病不相關(guān)外，其他位點(diǎn)均存在不一致的結(jié)果。見表1。

Meta分析顯示rs27037T是AS的危險(xiǎn)位點(diǎn)[等位基因G相比于T，OR（95%CI）=1.22（1.12～1.33），P＜0.000 01；基因型GG相比于TT+GT，OR（95%CI）=1.34（1.18～1.53），P＜0.000 01]（圖1和圖2）。rs30187C為AS的保護(hù)性位點(diǎn)[等位基因T相比于C，OR（95%CI） =0.83（0.68～1.00），P=0.05；基因型TT相比于CC+TC，OR（95%CI）=0.80（0.67～0.95），P=0.01]（圖3和圖4）。其他9個SNP均與AS發(fā)病不相關(guān)（P＞0.05）（表2和表3）。

表1 9篇納入文獻(xiàn)的基本情況

圖1 ERAP-1 SNP rs27037T等位基因與AS相關(guān)性的Meta分析

圖2 ERAP-1 SNP rs27037基因型TT+GT與AS相關(guān)性的Meta分析

圖3 ERAP-1 SNP rs30187C等位基因與AS相關(guān)性的Meta分析

圖4 ERAP-1 SNP rs30187基因型CC+TC與AS相關(guān)性的Meta分析

表2 中國人群ERAP1等位基因多態(tài)性與AS相關(guān)性的Meta分析

表3 中國人群 ERAP-1 基因型與AS相關(guān)性的Meta分析

3 討論

本研究共分析中國AS患者（病例組）3 802例，對照組4 930名，共研究10個SNP位點(diǎn)（rs27980、rs27037、rs7711564、rs27434、rs27582、rs27044、rs30187、rs10050860、rs2287987和rs7711564）。10個SNP位點(diǎn)中，除rs2287987和rs27582外，其他8個位點(diǎn)的研究結(jié)果顯示均不一致。本次Meta分析結(jié)果顯示，對于中國人群，rs27037T是AS的危險(xiǎn)位點(diǎn)，而rs30187C則為AS的保護(hù)性位點(diǎn)，其他8個SNP與AS發(fā)病不相關(guān)。近期關(guān)于亞洲人群AS易感與ERAP-1基因多態(tài)性相關(guān)性的較大規(guī)模的Meta分析結(jié)果顯示，rs27037、rs30187與亞洲人群AS相關(guān)[5，15]，與本研究結(jié)果一致。

由于大部分AS患者表達(dá)HLA-B27，有學(xué)者認(rèn)為ERAP-1基因多態(tài)性可能通過與HLA-B27共同作用參與AS發(fā)病[18]，具體機(jī)制尚不明確。ERAP-1突變可能導(dǎo)致氨基肽酶活性改變，發(fā)生異常抗原肽剪切。異常剪切肽段與HLA-B27結(jié)合不穩(wěn)定，游離B27重鏈增多，后者發(fā)生錯誤折疊激發(fā)非折疊蛋白反應(yīng)或轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜表面形成同二聚體，刺激自然殺傷細(xì)胞或輔助T細(xì)胞17誘發(fā)炎癥反應(yīng)[4]。rs30187位點(diǎn)位于ERAP-1酶催化功能結(jié)構(gòu)域，該位點(diǎn)野生型T突變?yōu)镃等位基因，為錯義突變，導(dǎo)致528位的精氨酸突變?yōu)橘嚢彼幔δ苎芯匡@示該突變導(dǎo)致ERAP-1酶活性下降，肽剪切速率下降，異常剪切概率降低而可能降低AS的發(fā)病，而rs30187T則顯示與AS的病情嚴(yán)重性相關(guān)[19]。rs27037位點(diǎn)位于ERAP-1內(nèi)含子區(qū)域內(nèi)，其單核苷酸突變參與AS發(fā)病的具體機(jī)制還未明確。

綜上所述，通過本次Meta分析，進(jìn)一步確定中國人群ERAP-1基因多態(tài)性與AS易感存在相關(guān)性，后續(xù)還要研究其參與AS發(fā)病的具體機(jī)制，這將有助于闡明AS發(fā)病分子機(jī)制和提供新的臨床治療思路。

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