血管緊張素轉換酶在妊娠高血壓綜合征早期診斷中的價值

李治鋒， 劉大標， 郭蘭芳

（1.泗洪縣人民醫院，江蘇 宿遷 223900；2.鎮江市婦幼保健院，江蘇 鎮江 212001）

妊娠高血壓綜合征（簡稱妊高征）是產科常見的高危性妊娠并發癥，可危及母嬰生命，是近年來引起產婦和圍生兒死亡的主要原因之一[1]。妊高征的發病機制較為復雜，發病時間大多在妊娠20周以后，早期會損傷重要臟器功能，以泌尿系統中的腎臟受影響最大，嚴重時可導致腎功能衰竭。血管緊張素轉換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）是一種肽酰二肽水解酶，主要分布于肺、腎近曲小管、小腸絨毛和毛細血管上皮細胞中，其生理功能是催化血管緊張素Ⅰ（angiotensin Ⅰ，ATⅠ）水解為血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，ATⅡ）及二肽（組氨酸-亮氨酸）。ACE同時也是激肽酶，可以水解緩激肽，抑制其活性。ATⅠ與ATⅡ均有強烈的縮血管和升高血壓的作用[2]。ACE基因作為妊高征的候選基因，是近年的研究熱點之一[3]。本研究探討了妊高征患者ACE及腎功能各項指標[肌酐（creatinine，Cr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、尿酸（uric acid，UA）、胱抑素C（cystatin C，Cys C）、視黃醇結合蛋白（retinolbinding protein，RBP）、β2-微球蛋白（beta2-microglobulin，β2-MG）]在妊高征發生、發展中的意義。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2017年1—4月鎮江市婦幼保健院收治的妊高征孕婦55例，年齡（28.4±2.9）歲。納入標準：（1）按照中華醫學會婦產科學分會妊娠期高血壓疾病學組制定的《妊娠期高血壓疾病診療指南（2015）》中的標準[4]明確診斷為妊高征；（2）患者同意參與本研究；（3）臨床病例資料齊全。排除標準：（1）伴有原發性高血壓及糖尿病綜合征；（2）嚴重肝、腎功能不全及心、腦、肺等臟器發生器質性病變；（3）入組前2周內飲食不正常，給予維生素B12和葉酸治療。選取同期鎮江市婦幼保健院正常孕婦45名作為對照組，年齡（27.3±3.8）歲。2個組身高、孕前體重、孕前腹圍及經產與否等一般資料差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。排除標準[5]：（1）有原發性糖尿病史；（2）有原發性高血壓史；（3）有原發性腎臟疾病史；（4）患自身免疫性疾病或其他慢性疾病。

1.2 方法

采用添加促凝劑的黃色生化管于清晨采集所有對象空腹靜脈血3 mL，3 000×g離心5 min，分離血清。分別檢測所有對象孕中期（16～20周）及孕晚期（36～40周）的腎功能指標、血糖（glucose，Glu）及ACE水平。

檢測儀器為AU5800全自動生化分析儀（美國Beckman-Coulter公司）。BUN采用尿素酶法檢測，參考區間為2.9～7.1 mmol/L；Cr采用酶法檢測，參考區間為35～71 μmol/L；UA采用酶法檢測，參考區間為155～357 μmol/L；Glu采用己糖激酶法檢測，參考區間為3.9～6.1 mmol/L。以上試劑均購自美國Beckman-Coulter公司。β2-MG采用免疫比濁法檢測，試劑購自北京萬泰德瑞公司，參考區間為0.97～2.64 mg/L；Cys C采用膠體金顆粒免疫比濁法檢測，試劑購自重慶中元公司，參考區間為0.54～1.15 mg/L；RBP采用免疫透射比濁法檢測，試劑購自上海北加公司，參考區間為25～70 mg/L；ACE采用連續監測法檢測，試劑購自寧波普瑞柏公司，參考區間為≤52 U/L，線性范圍為10～120 U/L，批內變異系數（coefficient of variation，CV）為≤8.0%，批間CV為≤10.0%，與N-[3-（2-呋喃基）丙烯酰]-L-苯丙氨酰-甘氨酰-甘氨酸底物法（北京九強公司）的相對偏差≤20.0%。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。呈正態分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗。呈非正態分布的計量資料采用中位數（M）[四分位數（P25～P75）]表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。各項指標之間的相關性采用 Pearson相關分析。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價各項指標診斷妊高征的價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 妊高征組與正常對照組不同孕期ACE及各項腎功能指標的比較

妊高征組孕中期Cr、BUN、UA、Cys C、RBP水平明顯高于同期對照組（P＜0.05），而Glu、β2-MG和ACE水平2個組之間差異均無統計學意義（P＞0.05）。妊高征組孕晚期Cr、UA、Glu、β2-MG、RBP、ACE水平明顯高于同期對照組（P＜0.05），而BUN和Cys C水平2個組之間差異均無統計學意義（P＞0.05）。對照組孕晚期BUN、Glu、Cys C、RBP水平明顯高于孕中期（P＜0.05），其他指標2個組之間差異均無統計學意義（P＞0.05）。妊高征組孕晚期BUN、β2-MG、RBP、ACE水平明顯高于孕中期（P＜0.05），其他指標2個組之間差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 妊高征組與對照組不同孕期ACE及腎功能水平的比較

2.2 孕中期及孕晚期腎功能指標和ACE診斷妊高征的價值

ROC曲線分析顯示，腎功能各項指標診斷妊高征的曲線下面積（area under curve，AUC）孕中期最大的是Cr，但其AUC也僅為0.716；孕晚期AUC最大的是ACE（0.924），其次為β2-MG（0.897）。從孕中期到孕晚期，AUC升高最明顯的是ACE，從0.606升高至0.924；其次為β2-MG，AUC從0.517升高至0.897；其他項目的AUC變化不大。見表2。

表2 孕中期及孕晚期腎功能各指標及ACE對妊高征的診斷價值

2.3 不同孕期β2-MG和ACE對妊高征的診斷價值

以臨床診斷為標準，β2-MG診斷妊高征的敏感性從孕中期的63.6%升高至孕晚期的67.3%，特異性從55.6%升高至88.9%，陽性似然比（positive likelihood ratio，+LR）從1.43升高至6.05，陰性似然比（negative likelihood ratio，-LR）從0.65降低至0.37；ACE的敏感性從70.9%升高至83.6%，特異性從95.6%升高至97.8%，+LR從15.95升高至37.60，而-LR從0.30降低至0.17。見表3。

表3 不同孕期β2-MG和ACE對妊高征的診斷價值

2.4 β2-MG與ACE的相關性

β2-MG與ACE無相關性（r=0.278，P＞0.05）。

3 討論

腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）是人體內調節血壓、水電解質平衡的重要系統，其改變可能與妊娠期高血壓疾病的發生、發展相關[6]。ACE是RAS中的關鍵酶[7]，還具有使緩激肽失活的作用，因此在血管生理調節過程中起重要作用[8]。子宮胎盤組織存在一個局部的RAS。在胎盤組織中，ACEmRNA主要在絨毛干血管內皮細胞中表達，特別是絨毛靜脈內皮細胞。另外，胎盤的合體滋養層也可檢測到ACE活性[9-10]。當胎盤ACE表達上調及活性升高時，通過生成效應物質ATⅡ，影響正常胎盤的形成和螺旋動脈的重鑄，參與妊娠期高血壓疾病的發生[11]。

有研究結果顯示，妊高征患者UA、Cys C、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、RBP、β2-MG等與正常對照組有明顯差異，在不同程度的妊高征患者中，各項指標升高的意義也有所不同[12-15]。但是這些結論均是在孕婦發生妊高征后得出的，即便是升高或降低，對于妊高征的治療和預防已無非常大的價值，只在妊高征病情加重的過程中有一定的指導意義。

由于妊高征的發生一般是在妊娠20周以后或妊娠后期，因此在孕中期如何對妊高征作出比較準確的判斷就顯得尤為重要。本研究結果顯示，妊高征患者孕中期的大部分腎功能指標及ACE與對照組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），但孕中期時各項指標對妊高征的診斷價值均不大。隨著孕期的延長，對妊高征的診斷價值顯著增加的是β2-MG及ACE，AUC均從0.5左右升高至0.9左右，ACE達到了0.924。以臨床診斷為標準，β2-MG診斷妊高征的敏感性從孕中期的63.6%升高至孕晚期的67.3%，特異性從55.6%升高至88.9%，+LR從1.43升高至6.05，- LR從0.65降低至0.37；ACE的敏感性從70.9%升高至83.6%，特異性從95.6%升高至97.8%，+LR從15.95升高至37.60，而-LR從0.30降低至0.17。綜合比較，ACE相對于其他腎功能指標，在妊高征發展過程中的變化較為明顯。β2-MG與ACE無相關性（r=0.278，P＞0.05），說明兩者相關性不大，也說明了ACE可以作為妊高征發展過程中的獨立敏感指標。

綜上所述，ACE在妊高征的發生、發展過程中有一定的臨床價值，密切關注ACE的檢測，及時評估，對妊高征的預防及治療有積極作用。但本研究還存在樣本量不足的問題，所得結果有待大樣本、多中心的研究進一步驗證。

[1] 馬芬，孫延生，王莉平. 聯合檢測血清 Hcy、Cys C及β-HCG在預測與判斷妊高征程度的臨床意義[J].中國實驗診斷學，2013，17（4）：739-740.

[2] 徐生梅，顏群. 血清中血管緊張素轉換酶活性測定及臨床應用[J]. 臨床檢驗雜志，2007，25（6）：462.

[3] 陳柏坤，卓佳，周壘碧. 妊娠高血壓綜合征患者血管緊張素轉換酶基因多態性研究[J]. 檢驗醫學，2006，21（1）：39-41.

[4] 中華醫學會婦產科學分會妊娠期高血壓疾病學組.妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）[J]. 中華婦產科雜志，2015，50（10）：721-728.

[5] 陳飛. HCY，D-D，hc-CRP聯合檢測在妊娠期高血壓疾病診斷中的臨床意義[J]. 診斷學理論與實踐，2013，12（6）：628-630.

[6] COOPER A C，ROBINSON G，VINSON G P，et al. The localization and expression of the reninangiotensin system in the human placenta throughout pregnancy[J]. Placenta，1999，20（5-6）：467-474.

[7] 喻玲，馬玉平，丁依玲. 血管緊張素轉換酶在子癇前期胎盤組織中的表達及活性變化[J]. 中南大學學報（醫學版），2007，32（3）：498-502.

[8] SERNRI G G，BODDI M，CECIONI I，et al.Cardiac angiotensin Ⅱ formation in the clinical course of heart failure and its relationship with left ventricular function[J]. Circ Res，2001，88（9）：961-968.

[9] ITO M，ITAKURA A，OHNO Y，et al. Possible activation of the renin-angiotensin system in the fetoplacental unit in preeclampsia[J]. J Clin Endocrinol Metab，2002，87（4）：1871-1878.

[10] BRAMELD J M，HOLD R，PIPKIN F B. Regional variation in angiotensin converting enzyme activity in the human placenta[J]. Placenta，2011，32（11）：906-908.

[11] ZAWIEJSKA A，WENDER-OZEGOWSKA E，ICIEK R，et al. Concentrations of endothelial nitric oxide synthase，angiotensin-converting enzyme，vascular endothelial growth factor and placental growth factor in maternal blood and maternal metabolic status in pregnancy complicated by hypertensive disorders[J]. J Hum Hypertens，2014，28（11）：670-676.

[12] MITSUI T，MASUYAMA H，MAKI J，et al.Differences in uterine artery blood flow and fetal growth between the early and late onset of pregnancyinduced hypertension[J]. J Med Ultrason（2001），2016，43（4）：509-517.

[13] 陳國新，陶珊花，冼小珍，等. 血清胱抑素C、尿β2微球蛋白和尿微量白蛋白水平對妊娠高血壓早期腎損傷的臨床意義[J]. 中國現代醫生，2015，53（5）：92-94.

[14] 潘秀林，朱玩秀. 妊高癥患者血清 CysC，HCY及mALB聯合檢測的臨床意義[J]. 現代檢驗醫學雜志，2015，30（3）：145-146.

[15] 李海燕. 血清視黃醇結合蛋白、胱抑素C以及β2微球蛋白聯合檢測在妊高癥腎損傷中的價值[J]. 中國實用醫藥，2016，11（30）：141-142.