陽和湯加減聯合左甲狀腺素鈉治療橋本甲減40例臨床研究

費宗奇馬朝群陳德軒

（1.南京中醫藥大學，江蘇南京210023； 2.南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇南京210029）

橋本甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）又叫慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，為自身免疫性甲狀腺疾病中的一種，最早由日本的橋本策（Hashimoto）于1912年在德國醫學雜志上報道。目前西醫治療本病主要采用激素替代、免疫等治療方法，而針對橋本甲減患者臨床癥狀、自身免疫反應的控制，尚無有效的治療方法。江蘇省中醫院許芝銀教授使用陽和湯加減治療橋本甲減，獲得了較好的療效。本研究觀察陽和湯加減聯合左甲狀腺素鈉對橋本甲減患者的癥狀體征及甲狀腺自身抗體的改善情況，并與單用左甲狀腺素鈉的患者進行對照觀察，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2016年5月至2017年11月在南京中醫藥大學附屬江蘇省中醫院普外科門診就診的橋本甲減患者，按隨機數字表法分為治療組與對照組，每組40例。治療組男3例，女37例；年齡18～61歲，平均年齡（37.30±11.44）歲；病程3個月～6年，平均病程（1.65±1.10）年。對照組男4例，女36例；年齡18～65歲，平均年齡（36.75±13.07）歲；病程3個月～6年，平均病程（1.49±1.00）年。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較均無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準[1-2]①甲狀腺腫呈彌漫性腫大，觸之質地堅韌，尤其表現為峽部錐體葉的腫大，血清抗甲狀腺微粒體抗體（TMAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）陽性，即可診斷為HT。②基礎代謝率（BMR）降低。③甲狀腺攝碘率明顯減低。④血清總甲狀腺素（TT4）、血清游離甲狀腺素（FT4）降低，促甲狀腺激素（TSH）升高為原發性甲減；TT4、FT4降低，伴TSH正常或降低為下丘腦、垂體性甲減。滿足①②④或者①③④即可診斷。注：TMAb的主要有效成分是抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb），TMAb與TPOAb的臨床意義基本相同。

1.2.2 中醫辨證標準 符合陽虛痰凝證辨證標準。主癥：①頸部粗大，質地較韌；②畏寒肢冷；③腰膝酸軟；④體倦乏力。次癥：①面色萎黃；②食少納差；③神疲懶言；④面浮肢腫；⑤排便無力。舌脈：舌質淡暗或淡胖，苔白或白膩，脈弦細或細弱。主癥中具備3項，同時兼具次癥2項以上，參考舌脈即可診斷。

1.3 納入標準 符合西醫HT診斷標準、甲減診斷標準，中醫辨證屬于陽虛痰凝證；飲食控制、情志調節、甲狀腺激素治療后，病情穩定2個月以上；HT病程在3個月以上；年齡18～65歲，不限制性別；采血前1個月未曾服用免疫抑制藥物。

1.4 排除標準 妊娠或哺乳期婦女；有嚴重的心腦血管、肝、腎、血液及代謝性疾病，或精神病患者；合并其他免疫系統疾病，或者其他嚴重的系統疾病，或合并原發及其他繼發性甲減者；合并甲狀腺腫塊，且疑似惡性者；過敏體質及對本試驗用藥已知成分過敏者。

2 治療方法

2.1 對照組 口服左甲狀腺素鈉片（優甲樂，德國默克公司生產，批號：236038），用量根據甲狀腺功能情況調整，維持量每日25～100μg。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎上，予中藥湯劑陽和湯化裁。基本方：熟地10g、肉桂3g、麻黃6g、鹿角片10g、白芥子6g、姜炭5g、甘草6g。痰瘀明顯者，加清半夏10g、厚樸10g、川芎12g、丹參15g；浮腫，加豬苓15g、車前子10g；腰痛，加杜仲15g、狗脊20g；陽虛便秘，加當歸10g、肉蓯蓉10g；陽虛甚，加巴戟天15g、仙茅10g等。中藥由江蘇省中醫院中藥房提供，并由本院中藥煎藥室統一熬制，每劑200mL，分早晚2次餐后半小時溫服。

2組患者均以治療3個月為1個療程，1個療程后觀察療效。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 中醫證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]362，從體倦乏力、腰膝酸軟、畏寒肢冷、食少納呆、排便無力、神疲懶言、面色萎黃幾個方面，根據其嚴重程度分0、1、2、3分，制定中醫證候積分表，由臨床醫師判斷填寫，計算患者治療前后積分總和進行統計分析。評分表見表1。

3.1.2 甲狀腺自身抗體檢測 均采用化學發光法檢測（試劑盒由德國羅氏診斷有限公司提供）。正常值標準：TMAb＜5.61IU/mL，TGAb＜4.11IU/mL。

3.1.3 安全性指標 治療前后檢測2組患者血尿糞常規、肝腎功能、心電圖，觀察患者治療期間有無皮膚發紅、瘙癢、皮疹等過敏現象或出現心慌、手抖、失眠、汗出等類似甲亢癥狀。

表1 中醫證候積分表

表2 治療組與對照組中醫證候療效比較 例

3.2 中醫證候療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]364擬定。顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減分率≥70%；有效：中醫臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減分率在30%～70%；無效：中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減分率＜30%。注：減分率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。

3.3 統計學方法 應用SPSS 22.0統計軟件對數據進行統計學分析。所有計量資料用（±s）表示，符合正態分布的數據采用 t 檢驗，不符合者采用秩和檢驗；計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 2組中醫證候療效比較 見表2。

3.4.2 2組患者治療前后中醫證候積分比較 2組患者治療前各單項中醫癥狀評分經統計學比較無顯著性差異（P＞0.05）。治療后組內與組間比較結果見表3。

3.4.3 2組患者治療前后TGAb、TMAb滴度水平比較 2組患者治療前甲狀腺自身抗體滴度水平比較無差異性差異（P＞0.05）。治療后組內與組間比較結果見表4。

3.5 安全性指標觀察結果 2組患者治療前后血尿糞常規、肝腎功能、心電圖檢查等均在正常范圍內，未見明顯異常，且未見明顯與治療藥物有關的過敏現象及其他嚴重不適癥狀，無病例因不良反應退出觀察。

4 討論

HT是一種器官特異性自身免疫疾病，典型表現為甲狀腺彌漫性腫大、質韌，峽部較甚，且存在高滴度的自身抗體（TPOAb、TGAb）。據調查我國患病率為1.6%，發病率為6.9/1000人，最終多數患者發展為橋本甲減[4]。本病發病機制既包括細胞免疫，也包括體液免疫。甲狀腺自身抗體滴度水平提示甲狀腺自身免疫狀況，可反映HT炎癥嚴重程度[5-6]。有研究顯示甲狀腺自身抗體持續增高會導致婦女流產、不孕，甚至癌變[7-9]。目前西醫缺乏對根治HT有明確療效的藥物，治療該病主要是甲狀腺激素替代療法，另外尚有免疫療法等，可有效改善患者甲狀腺功能，但臨床癥狀改善效果不佳，且不能有效控制TMAb、TGAb滴度[10]。

HT可歸屬于中醫學“癭病”“癭瘤”等范疇，橋本甲減所表現的倦怠乏力、精神不振、畏寒肢冷等癥狀，在中醫學中屬于“虛勞”范疇，因而“癭病·虛勞”可作為橋本甲減的中醫病名。《濟生方·癭瘤論治》記載：“夫癭瘤者，多由喜怒不節，憂思過度，而成斯疾焉。”明代陳實功在《外科正宗·癭瘤論》中記載：“夫人生癭瘤之證，非陰陽正氣結腫，乃五臟瘀血濁氣痰滯而成。”表明本病的形成與氣滯、痰凝、血瘀關系密切。橋本甲減患者，因其頸部出現腫塊，不紅不痛，不膿不潰，遷延日久難愈，屬中醫外科學陰證范疇，若兼見精神不振、疲倦乏力、畏寒肢冷、舌淡苔白、脈沉細弱等虛寒之征，證屬陽虛痰凝。臨床可根據王洪緒“陽和通腠、溫補氣血”之法論治，方選王氏名方陽和湯加減。方中重用熟地滋陰補血、填精益髓，配以血肉有情之品鹿角片補腎助陽、益精養血，兩藥共為君藥，以達溫陽養血之功；臣藥炮姜、肉桂，溫陽散寒、溫通血脈；佐以麻黃宣通經絡，白芥子化痰除濕，與諸溫藥配合，共奏開腠理、益精血、扶陽氣、化寒凝、通經絡之效；生甘草解毒，調和諸藥。諸藥合用，溫陽補血以治本，化痰通絡以治標，溫陽與補血并用，滋而不膩，補而不滯。關于藥物配伍，王氏亦認為：“陰疽治之之法，非麻黃不能開腠理，非肉桂、炮姜不能解其寒凝，此三味雖值酷暑，不可缺一也。腠理一開，寒凝一解，氣血乃行，毒邪隨之消矣。”

表3 治療組與對照組治療前后中醫證候積分比較（±s） 分

表3 治療組與對照組治療前后中醫證候積分比較（±s） 分

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。

癥狀 治療組（n=40） 對照組（n=40）治療前 治療后 治療前 治療后體倦乏力 2.23±0.66 0.68±0.53**△△2.38±0.59 1.25±0.67**腰膝酸軟 1.73±0.68 1.03±0.28**△△1.60±0.74 1.35±0.53**畏寒肢冷 1.98±0.77 0.68±0.47**△△1.75±0.74 1.28±0.60*食少納呆 1.18±0.45 0.45±0.50**△△1.03±0.53 0.90±0.55*排便無力 0.73±0.60 0.20±0.41**△△0.90±0.55 0.73±0.51神疲懶言 2.05±0.68 1.00±0.32**△2.13±0.72 1.28±0.72**面色萎黃 1.25±0.54 0.88±0.34**△△1.40±0.59 1.15±0.43**總積分 11.13±3.29 4.90±1.61**△△11.18±3.27 7.93±2.73**

表4 治療組與對照組治療前后血清TGAb、TMAb滴度水平比較（±s） IU/mL

表4 治療組與對照組治療前后血清TGAb、TMAb滴度水平比較（±s） IU/mL

注：與本組治療前比較， ， ；與對照組治療后比較，△△ 。

組別 時間 例數 TGAb TMAb治療組 治療前 40 360.98±349.45 664.51±371.44治療后 40 198.76±257.44**△△420.67±329.16**△△對照組 治療前 40 415.13±402.35 577.06±371.71治療后 40 468.01±424.24*642.66±384.05*

本研究結果表明，治療組在改善患者體倦乏力、腰膝酸軟、畏寒肢冷、食少納呆、排便無力、神疲懶言、面色萎黃等癥狀方面明顯優于對照組。對照組患者治療3個月甲狀腺自身抗體TGAb、TPOAb較治療前明顯升高，治療組則明顯降低。可見陽和湯不僅可以改善橋本甲減患者的臨床癥狀體征，提高患者的生活質量，還能有效降低甲狀腺的自身抗體滴度水平，減輕患者的自身免疫反應，但其起效機制目前尚不明確，需要進一步的臨床及實驗研究，為臨床更好地推廣使用提供可靠的依據。