瑞舒伐他汀聯合替羅非班對急性冠狀動脈綜合征并發糖尿病患者PCI術后血清炎癥因子水平和腎功能的影響

楊建軍 龐小華 張建明 米慶 牟華明

中圖分類號 R972 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）05-0679-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.05.26

摘 要 目的：探討瑞舒伐他汀聯合替羅非班對急性冠狀動脈綜合征并發糖尿病患者經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后血清炎癥因子水平和腎功能的影響。方法：選取我院2014年4月-2015年3月在心內科行PCI術的120例急性冠狀動脈綜合征并發糖尿病患者，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組60例。除常規治療外，對照組患者術后口服瑞舒伐他汀鈣片（每日10 mg，連續7 d），觀察組患者術前、術后口服瑞舒伐他汀鈣片（術前20 mg；術后每日10 mg，連續7 d），術中給予鹽酸替羅非班氯化鈉注射液[靜脈注射10 μg/kg，0.15 μg/（kg·min）靜脈泵入36 h]。比較兩組患者臨床療效，術前和術后24、72 h的血清炎癥因子[腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）和IL-10]水平、腎功能指標[血清肌酐（Scr）、胱抑素C（CysC）、腎小球濾過率（eGFR）]變化，以及造影劑腎病發生率和隨訪1年的心血管事件發生情況。結果：兩組患者治療前基線資料差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組患者治療后完全緩解例數和總有效率明顯高于對照組（P<0.05），無效例數明顯低于對照組（P<0.05）。與術前比較，兩組患者術后24、72 h的血清炎癥因子水平均明顯降低，對照組患者術后24、72 h和觀察組患者術后24 h的Scr和CysC水平明顯升高，eGFR水平明顯降低，觀察組患者術后72 h僅CysC水平明顯升高，以上差異均有統計學意義（P<0.05）。觀察組患者的血清炎癥因子和腎功能指標改善效果均較對照組更明顯（P<0.05），造影劑腎病發生率明顯低于對照組（P<0.05）；隨訪1年的心絞痛發生率和心血管事件總發生率明顯低于對照組（P<0.05）。結論：瑞舒伐他汀聯合替羅非班可促進急性冠狀動脈綜合征并發糖尿病患者PCI術后的腎功能恢復，降低血清炎癥因子水平，降低造影劑腎病發生率和治療后心血管事件發生率，與瑞舒伐他汀單用存在差異。

關鍵詞 替羅非班；瑞舒伐他汀；糖尿??；冠狀動脈綜合征；經皮冠狀動脈介入治療；腎功能；炎癥因子

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the effects of rosuvastatin combined with tirofiban on serum inflammatory factors and renal function in acute coronary syndrome patients with diabetes after percutaneous coronary intervention （PCI）. METHODS： A total of 120 acute coronary syndrome patients with diabetes receiving PCI selected from cardiology department of our hospital during Apr. 2014-Mar. 2015 were divided into control group and observation group according to random number table， with 60 cases in each group. Except for routine treatment， control group was given Rosuvastatin calcium tablets orally after surgery （10 mg each day， for consecutive 7 d）； observation group was given Rosuvastatin calcium tablets orally before and after surgery （20 mg before surgery； 10 mg each day after surgery， for consecutive 7 d）， and then given Tirohydrochloric acid sodium chloride injection during surgery [10 μg/kg intravenously， 0.15 μg/（kg·min） with intravenous pump for 36 h]. Clinical efficacies of 2 groups were compared. The changes of serum inflammatory factors （TNF-α， IL-6， IL-10） and renal function indexes （Scr， CysC， eGFR）， the incidence of radiographic contrast nephropathy were compared before surgery and 24， 72 h after surgery. The occurrence of cardiovascular events was followed up for one year. RESULTS： There were no statistical significance in baseline information between 2 groups before treatment （P>0.05）. The number of complete remission case and total response rate in observation group were increased significantly higher than control group （P<0.05）， while number of invalid cases was significantly lower than control group （P<0.05）. Compared with before surgery， the levels of serum inflammation factor in 2 groups were decreased significantly 24， 72 h after surgery， while the levels of Scr and CysC were increased significantly in control group 24， 72 h after surgery and in observation group 24 h after surgery； the level of eGFR was decreased significantly， while the level of CysC was increased significantly in observation group 72 h after surgery， with statistical significance （P<0.05）. The improvement of serum inflammation factors and renal function indexes in observation group were more significant than control group （P<0.05）； the incidence of radiographic contrast nephropathy was significantly lower than control group （P<0.05）. The incidence of 1-year angina pectoris and total incidence of cardiovascular events were significantly lower than control group （P<0.05）. CONCLUSIONS： Rosuvastatin combined with tirofiban can promote the recovery of renal function in acute coronary syndrome patients with diabetes after PCI， reduce the levels of serum inflammatory factors and decrease the incidence of radiographic contrast nephropathy and post-treatment cardiac events. Its effects are different from rosuvastatin alone.

KEYWORDS Tirofiban； Rosuvastatin； Diabetes； Coronary syndrome； PCI； Renal function； Inflammatory factors

急性心肌梗死是急性冠脈綜合征的重要亞型，是由于冠狀動脈閉塞而發生的心肌梗塞，具有病情嚴重、病情進展迅速和病死率高等特點[1]。采用經皮冠狀動脈介入治療（Percutaneous coronary intervention，PCI）術能夠使梗塞冠狀動脈迅速恢復血供，從而防止心急梗死面積增加、減少心力衰竭和降低病死率[2]。然而PCI術后仍有不少患者會出現靶血管血流緩慢和無復流的情況發生，導致局部炎癥加重或再灌注損傷，甚至發生嚴重的心血管事件[3]，尤其是在并發有糖尿病的患者中，治療后更易發生心血管并發癥[4]。另外，PCI術后由于造影劑的使用，使得造影劑腎病的發生不斷增加，特別是并發糖尿病患者，因為糖尿病患者腎血管多存在病變，所以造影劑腎病的發生率更高。有研究顯示，血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥替羅非班和調脂藥物瑞舒伐他汀在提高PCI術后灌注和減少心肌損傷上具有重要作用，同時替羅非班和瑞舒伐他汀單藥均有抗炎作用，并可通過抑制血小板活化、聚集和提高血管內皮細胞功能，進而使炎癥介質釋放能力下降和改善微循環減輕腎臟損害[5]。本研究以我院心內科行PCI術的120例急性冠狀動脈綜合征并發糖尿病患者為研究對象，探討替羅非班聯合瑞舒伐他汀對其血清炎癥因子水平和腎功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2014年4月-2015年3月在心內科行PCI術的120例急性冠狀動脈綜合征并發糖尿病患者，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組60例。對照組患者中男性35例，女性25例；平均年齡（61.32±8.43）歲；觀察組患者中男性34例，女性26例；平均年齡（60.91±8.21）歲。兩組患者治療前的基線資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經我院倫理委員會審批通過。兩組患者的基線資料見表1。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①符合美國心臟協會（American Heart Association，AHA）制定的急性冠狀動脈綜合征診斷標準[1]；②符合糖尿病診斷標準；③年齡≤75歲；④所有患者均自愿簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 ①半年內發生過臟器出血或血栓病史；②造影劑過敏者或前1周內使用過造影劑；③存在其他明確原因的急性腎功能衰竭；④對替羅非班或瑞舒伐他汀過敏者；⑤并發惡性腫瘤、泌尿道感染、急慢性肺病、凝血功能異常、電解質紊亂、甲狀腺功能異常等。

1.3 治療方法

兩組患者在PCI術前常規口服阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥保健有限公司，批準文號：國藥準字J20080078，規格：100 mg/片）300 mg和硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20000542，規格：25 mg/片）600 mg；術中靜脈注射給予低分子量肝素鈉注射液[賽諾菲安萬特（中國）投資有限公司，批準文號：國藥準字J20060094，規格：0.4 mL ∶ 4 000 AxaIU） 8 000 AxaIU進行抗凝治療；術后給予抗凝、降脂、降壓等常規治療。對照組患者在術后口服瑞舒伐他汀鈣片（瑞典阿斯利康制藥公司，批準文號：國藥準字H20110562，規格：10 mg/片）10 mg，每日1次，連續給藥7 d。觀察組患者術前口服瑞舒伐他汀鈣片20 mg；術中球囊開始擴張時靜脈注射鹽酸替羅非班氯化鈉注射液[遠大醫藥（中國）有限公司，批準文號：國藥準字H20041165，規格：100 mL ∶ 鹽酸替羅非班（按C22H36N2O5計）5 mg與氯化鈉0.9 g]10 μg/kg，隨后以0.15 μg/kg·min的速度靜脈泵入，持續時間為36 h；術后口服瑞舒伐他汀鈣片10 mg，每日1次，連續給藥7 d。

1.4 臨床療效

PCI術后7 d，比較兩組患者的臨床療效，按完全緩解、部分緩解、無效進行評價，其中完全緩解為ST段下降超過70%，部分緩解為ST段下降30%～70%，無效為ST段下降小于30%。計算總有效率（%）=（完全緩解例數和部分緩解例數）/總例數×100%。

1.5 指標檢測

送醫院檢驗科檢測兩組患者術前和術后24、72 h的血清炎癥因子[腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）和IL-10]水平；術后24、72 h的腎功能指標[血清肌酐（Scr）、胱抑素C（CysC）、腎小球濾過率（eGFR）]變化。比較兩組患者術后造影劑腎病發生情況，隨訪1年的心血管事件發生情況，心血管事件主要包括心絞痛、心力衰竭、心源性死亡和心律失常等。

1.6 統計學方法

所有數據采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗；計量資料以x±s表示，采用兩獨立樣本t檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組患者完全緩解例數和總有效率均明顯高于對照組，無效例數明顯低于對照組，差異均具有統計學意義（P<0.05）。兩組患者的臨床療效比較見表2。

2.2 血清炎癥因子

術前兩組患者血清中TNF-α、IL-6、IL-10水平差異無統計學意義（P>0.05）。與術前比較，兩組患者術后24、72 h血清中TNF-α、IL-6、IL-10水平明顯降低（P<0.05），其中觀察組患者降低較對照組更明顯（P<0.05）。兩組患者術前和術后血清炎癥因子水平比較見表3。

2.3 腎功能指標

與術前比較，對照組患者術后24、72 h腎組織中Scr和CysC水平明顯升高，eGFR水平明顯降低，差異具有統計學意義（P<0.05）；觀察組患者術后24 h腎組織中Scr和CysC水平明顯升高，eGFR水平明顯降低，差異具有統計學意義（P<0.05）；觀察組患者術后72 h腎組織中僅CysC水平明顯升高，差異具有統計學意義（P<0.05），Scr和eGFR水平無明顯變化（P>0.05）。與對照組比較，觀察組患者術后24、72 h腎組織中Scr和CysC水平明顯降低，eGFR水平明顯升高（P<0.05）。兩組患者術后腎功能指標比較見表4。

2.4 造影劑腎病發生率

對照組患者中造影劑腎病發生率為28.33%（17/60），觀察組患者中造影劑腎病發生率為11.67%（7/60），觀察組明顯低于對照組（P<0.05）。

2.5 隨訪1年的心血管事件發生情況

觀察組患者中心絞痛發生率和心血管事件總發生率明顯低于對照組（P<0.05）。兩組患者隨訪1年的心血管事件發生情況見表5。

3 討論

替羅非班作為一種可逆性非肽類GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥，能夠競爭性抑制纖維蛋白原、血管性假血友病因子介導的血小板聚集，從而阻斷血小板聚集的最后通路[6]。因此替羅非班在抑制血小板聚集以減少心血管事件的發生上具有重要作用[7]。瑞舒伐他汀是一類羥甲基戊二酰輔酶A選擇型還原酶抑制劑，其不僅在調脂中具有重要作用，還具有抗炎和提升血管內皮細胞功能的作用，因此可減少PCI術后血栓形成和再狹窄的發生[8]。有研究已經證實替羅非班治療急性冠狀動脈綜合征的療效[9]。然而針對其對急性冠狀動脈綜合征并發糖尿病患者的研究尚少，因此本研究采用瑞舒伐他汀聯合替羅非班治療急性冠狀動脈綜合征并發糖尿病PCI術患者，以分析其對血清炎癥因子和腎功能的影響。

本研究結果顯示，在瑞舒伐他汀聯合替羅非班治療后，患者在完全緩解例數上明顯高于對照組，總有效率達96.67%，也明顯高于對照組的85.00%。說明瑞舒伐他汀聯合替羅非班能夠明顯提高急性冠狀動脈征并發糖尿病患者臨床療效，緩解患者病情，這可能與聯用替羅非班后抑制血小板聚集、促進血管通暢有關[10]。

為進一步分析瑞舒伐他汀聯合替羅非班對急性冠狀動脈征并發糖尿病患者PCI術后腎功能的影響，在本研究中檢測了術后24、72 h時患者Scr、CysC和eGFR水平的變化情況，其結果顯示，術后24 h觀察組患者Scr和CysC水平明顯低于對照組，eGFR明顯高于對照組；術后72 h觀察組患者Scr eGFR水平趨于恢復，與術前比較差異無統計學意義（P>0.05），但CysC水平還明顯高于術前（P<0.05）。然而術后72 h對照組患者Scr和CysC水平依舊明顯高于術前，eGFR水平明顯低于術前，這可能與使用替羅非班后減少微血栓的形成、減輕患者腎臟負擔有關，對此，在本研究中進一步分析了患者治療后造影劑腎病的發生情況[11]。目前，造影劑腎病已經成為繼藥物性和低灌注性急性腎損傷之后，院內獲得性腎損傷的第三大病因，也是PCI術后的重要并發癥[12]。特別是在患者合并糖尿病后，也是造影劑腎病發生的危險因素。糖尿病引起的腎血管病變以及氧化應激有可能促進造影劑腎病的發生[13]。

在本研究中，對照組患者中造影劑腎病的發生率為28.33%，在觀察組患者中造影劑腎病的發生率為11.67%，這說明瑞舒伐他汀和替羅非班聯用，不僅對PCI術后患者腎功能指標上有所改善，還能夠顯著減少造影劑腎病的發生，為縮短患者住院時間和減少住院費用具有重要作用[14]。對此，為進一步探討其作用可能機制，本研究檢測了術后72 h內患者TNF-α、IL-6和IL-10水平，結果顯示，在術后24 h兩組患者TNF-α、IL-6和IL-10水平和術前比較均明顯降低，同時在術后24 h觀察組患者TNF-α、IL-6和IL-10水平明顯低于對照組；在術后72 h患者TNF-α、IL-6和IL-10水平降低趨于平緩，兩組患者TNF-α、IL-6和IL-10水平和術前比較均明顯降低，且觀察組TNF-α、IL-6和IL-10水平明顯低于對照組。這一結果說明，經過治療后兩組患者血清炎癥因子水平均有明顯降低，然而在觀察組中血清炎癥因子下降程度明顯高于對照組，這也表明聯合治療后對抑制炎癥因子的影響。當然在本研究中由于兩組患者給藥7 d后部分患者未完全按照時間點進行復查，以及腎功能和炎癥因子相關指標已經趨于穩定，因此在資料統計中尚缺乏給藥7 d后血清炎癥因子和腎功能變化情況，這一部分還有待進一步探討。

同時在患者治療隨訪1年后心血管事件發生上，觀察組患者心絞痛和心血管事件總發生率明顯低于對照組（P<0.05）。

綜上所述，瑞舒伐他汀聯合替羅非班在急性冠狀動脈綜合征并發糖尿病患者PCI術中的應用不僅可以促進患者腎功能恢復，還能夠減少血清炎癥因子水平，降低造影劑腎病和治療后心血管事件的發生，值得在臨床中推廣。

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（收稿日期：2017-08-18 修回日期：2017-12-21）

（編輯：鄒麗娟）