放療前中性粒細胞與淋巴細胞比值對食管癌患者預后的評估價值

吳　佳, 趙滌非

(江南大學附屬醫院 無錫市第四人民醫院 放療科, 江蘇 無錫, 214000)

放射治療是食管癌治療的主要手段之一，但局部失敗及遠處轉移仍常見。近年關于中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)與惡性腫瘤患者預后關系的研究日漸增多，多種分子和細胞水平的研究證實了二者間的相關性。國內外通過對鼻咽癌、胃癌、結直腸癌、肝癌、乳腺癌等惡性腫瘤的前瞻性研究[1-2]發現NLR具有較高的敏感性和特異性。本研究采用回顧性研究方法，分析了食管癌患者放療前NLR與預后的關系，現報告如下。

1　資料與方法

1.1　一般資料

收集2002年1月—2012年12月隨訪資料完整且在本院接受食管癌放療的86例患者的臨床資料進行回顧性分析。入組標準: ① 病理學證實為食管鱗癌; ② 未行手術治療; ③ 無急性炎性反應和類風濕性關節炎。于放療前1周內進行血常規檢查，計算NLR。

1.2　隨訪及生存分析

放療后2年內每3個月隨訪1次，放療后2～5年每3～6個月隨訪1次，放療5年后每年隨訪1次。隨訪內容包括病史采集、腫瘤標志物檢查、上消化管造影、胸腹部CT、胃鏡等。生存時間的起點為病理確診時間，終點為患者復發或死亡時間。末次隨訪日期為2017年10月31日。

1.3　統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件。采用χ2檢驗和Fisher精確檢驗比較分類變量,t檢驗比較正態分布的計量資料。采用Kaplan-Meier法進行生存分析，計算總生存及無病生存，并Log-rank法檢驗; 多因素分析通過Cox比例風險回歸模型完成，確定影響預后的獨立因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　果

本研究以NLR平均值作為截點，統計得出NLR平均值為2.56, 將NLR≥2.56定義為NLR升高。NLR與臨床病理特征的關系: 86 例食管癌患者中，男53例，女33例; 年齡44～76歲，中位年齡65歲，平均年齡65歲。放療前低NLR組與高NLR組的年齡、性別比較均無顯著差異(P>0.05); 而TNM分期、腫瘤分化程度及復發情況的差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。放療前高NLR組患者的分期較晚，腫瘤分化程度較低，復發風險也可能相對較高。見表1。

表1　不同中性粒細胞與淋巴細胞比值組食管癌患者的臨床病理特征

與NLR≥ 2.56比較, *P<0.05, **P<0.01。

總生存的單因素及多因素分析: 中位生存時間為29個月, 1、3與5年總生存率分別為75.0%、40.8% 和 22.5%。單因素分析結果表明, NLR、腫瘤分化程度、TNM分期及化療與食管癌患者放療后總生存率相關(P<0.05)。放療前高NLR組患者的3、5年總生存率分別為32.3%、14.0%, 放療前低NLR組患者的3、5年總生存率分別為52.8%、33.2%。多因素分析結果表明, NLR、腫瘤分化程度、TNM分期及化療是食管癌放療后總生存的獨立預后影響因素(P<0.05)。無病生存的單因素及多因素分析: 中位生存時間為14個月。單因素分析結果表明, NLR、腫瘤分化程度、TNM分期及化療與食管癌患者放療后無病生存率相關(P<0.05)。放療前高NLR組患者的1、3年無病生存率分別為45.0%、18.3%, 放療前低NLR組患者的1、3年無病生存率分別為72.8%、44.9%。多因素分析結果表明, NLR、腫瘤分化程度、TNM分期及化療是食管癌患者放療后無病生存的獨立相關因素(P<0.05)。見表2。

表2　食管癌放療后患者總生存和無病生存的單因素和多因素分析

3　討　論

通過對腫瘤免疫與分子機制進行研究，認為炎性反應是影響腫瘤患者預后的重要因素。中性粒細胞計數增加和(或)淋巴細胞計數絕對或相對減少導致了NLR的升高。目前中性粒細胞參與惡性腫瘤進展的機制尚不明確。Queen[2]研究表明，在腫瘤周圍組織中常分布著中性粒細胞，其分泌了大量血管內皮生長因子，可提供適宜的微環境促進了腫瘤局部浸潤及轉移。同時中性粒細胞可能參與誘導抑癌基因的突變和受體、補體及免疫球蛋白的降解，對腫瘤細胞的增殖和分化具有促進作用。而淋巴細胞則在腫瘤細胞的破壞與凋亡過程具有重要作用。其中CD4+T淋巴細胞分泌干擾素γ, 對腫瘤細胞產生直接的細胞毒性作用; 抗原遞呈細胞提供了雙刺激信號，激活了CD8+T淋巴細胞，聚集至腫瘤部位，發揮特異性細胞毒效應，包括釋放細胞毒性物質，產生破壞細胞膜、降解DNA或誘導細胞凋亡等作用[3]。NLR升高可能增強了腫瘤的侵襲性，同時抑制了機體免疫反應，提示腫瘤預后不良。

TNM分期系統目前仍是食管癌預測預后的金標準，但是該分期系統對大體解剖的依賴性較大，在預后評估方面存在諸多缺陷，對患者做出精準化預測比較困難。Sato等發現食管癌化療前NLR≥2.2，淋巴結轉移風險將明顯增加，而化療的療效可能明顯降低[4]。Sharaiha[5]的研究顯示, NLR升高可作為食管癌患者根治術后的獨立預后指標，NLR升高者無病生存期和總生存期均較短。蘇子劍等[6]對345例食管癌手術患者的回顧性調查也發現了同樣的結果，進一步分層研究結果表明NLR對于不同分期、化療與否及復發與否的食管癌患者均顯示出了良好的預測價值。Absenger[7]對504例腫瘤患者的研究發現, NLR在腫瘤復發時間、總體生存率的預測中具有重要作用。許多文獻中均證實了術前NLR可作為評價食管癌患者獨立預后指標，并且具有較高的敏感性及特異性，但對接受放療的食管癌患者類似研究并不多見。

本研究回顧性分析了82例食管癌放療患者，發現放療前高NLR組患者存在著分期晚、腫瘤分化程度低、復發轉移風險高的特點，單因素分析結果表明，放療前NLR升高導致患者總生存率及無病生存率降低，提示預后較差，多因素分析結果表明NLR是食管癌患者放療后出現復發或轉移的獨立預后因素。目前放療同期是否需要化療尚無定論, Sato的研究表明治療前NLR高及淋巴結轉移是病理應答不良的獨立影響因素, NLR<2.2組病理應答陽性為56%, 而NLR≥2.2組病理應答陽性僅為21%，因此認為高NLR組化療療效不佳，但該研究樣本量較小，臨床價值有限。本研究發現放療聯合化療組總生存及無病生存均優于單純放療組，但本研究中部分化療患者一般情況相對較好，治療耐受性相對較強，可能影響了隨訪的結果，所以NLR升高者同步放化療的療效有待進一步的研究。

放療在食管癌綜合治療中具有重要地位，而放射敏感性與患者預后密切相關，放射敏感性高者生存時間明顯延長。所以準確評估食管癌的放射敏感性，由此個體化治療方案是食管癌放射治療研究的重要方向。李曉惠等通過對鼻咽癌放射敏感性的研究發現，隨著NLR逐漸升高，鼻咽癌患者放射敏感性逐漸下降[8]。但目前尚無NLR和食管癌患者放射敏感性相關性的報道，是否可依據NLR篩選出不同放射敏感性的食管癌患者，以制定精確化個體化的放療方案，以提高放療療效，減輕不良反應，還有待多中心、大樣本研究來驗證。