鹽酸多奈哌齊治療42例血管性癡呆患者的臨床效果觀察

陳曉燕, 郭　宇

(解放軍陸軍軍醫大學附屬第二醫院, 重慶, 400037)

血管性癡呆是一組由腦血管疾病所致的智能及認知功能障礙綜合征，包括缺血性腦血管病、出血性腦血管病及其他腦血管病引起的癡呆，約占老年期癡呆病因的20%, 發病率僅次于阿爾茨海默病[1]。該病患者人格相對保留，臨床表現以近事遺忘、情緒不穩、認知功能進行性下降為主，且病情多呈階梯狀發展，可導致全面智能障礙，嚴重影響日常自理能力和生活質量[2]。目前醫學上尚無治療血管性癡呆的特效手段，臨床側重于基礎對癥治療，但效果欠佳。研究[3-4]表明血管性癡呆和阿爾茨海默病患者存在相同的膽堿能缺損，是引起記憶、認知、學習等功能障礙的主要原因，提示應用膽堿酯酶抑制劑治療或能讓血管性癡呆患者從中獲益[5]。本研究對42例輕、中度血管性癡呆患者應用鹽酸多奈哌齊治療，現報告如下。

1　資料和方法

1.1　一般資料

選取2016年1月—2017年12月本院42例輕、中度血管性癡呆患者為研究對象。納入標準: ① 均符合DSM-IV、美國國立衛生院與瑞士日內瓦國際神經科學研究協會(NINDS-AIREN)制定的血管性癡呆診斷標準[6]; ② 顱腦CT、MRI檢查證實腦內有梗死灶或多發腔隙性梗死或缺血性廣泛性白質損害，且梗死灶有相應的神經系統癥狀或體征并與癡呆有因果關聯性; ③ 患者和家屬對本研究知情并簽署知情同意書。排除標準: ① 患有嚴重心、肝、腎等器質性病變或其他惡性腫瘤者; ② 入組前1個月內服用過膽堿酯酶抑制劑或其他相關益智類藥物; ③ 意識障礙; ④ 嚴重的焦慮、抑郁癥等心理疾病。本組患者男27例，女15例; 年齡39～67歲，中位年齡52歲，平均年齡(51.4±5.2)歲; 文盲4例，小學9例，初中及以上29例; 病程6個月～5年，平均(3.0±1.1)年; 42例血管性癡呆患者Hachinski缺血指數均≥7分，輕度癡呆19例，中度癡呆23例[輕度: 臨床癡呆評定(CDR)量表1分，日常生活受智能障礙影響，不能完成復雜任務，但能獨立生活; 中度: CDR量表2分，日常生活受智能障礙影響，不能獨立生活，需照顧; 重度: CDR量表3分，完全依賴照顧]。本研究經院倫理委員會批準。

1.2　方法

根據患者合并疾病情況給予控制血糖、血壓、調脂、抗血小板聚集等對癥治療，在此基礎上應用鹽酸多奈哌齊片(商品名: 安理申; 中國衛材藥業有限公司生產; 國藥準字H20050978)口服治療，初始劑量為5 mg/次, 1次/d, 于晚上入睡前服用，初始劑量至少維持1個月，根據早期臨床反應和效果酌情增大劑量至10 mg/次, 1次/d。患者治療期間謹遵醫囑，定期血尿常規、肝腎功能、心電圖等檢查，及時處理不良反應情況等。治療3個月后停藥，繼續門診復查隨訪3個月。

1.3　觀察指標

① 分別于治療前、治療1個月、治療3個月、停藥3個月時，采用簡易精神狀態檢查量表(MMSE)、CDR量表評估認知功能和癡呆程度改善情況。MMSE量表包括時間定向力、地點定向力、即刻記憶、注意力及計算力、延遲記憶、語言、視空間7個方面共30個項目，每項回答正確、錯誤分別計1、0分，總分30分，正常界值劃分標準為: 文盲≤17分，小學≤20分，初中及以上≤24分，得分高低和神經認知功能呈正相關。CDR量表包括記憶、定向力、判斷與解決問題的能力、工作和社會交往能力、家庭生活和業余愛好、生活自理能力6個方面，醫生通過與患者及家屬交談獲取信息進行評分，根據總評分標準將各項評分綜合成0、0.5、1、2、3分，分別表示無、可疑、輕、中、重5個臨床癡呆等級。② 根據MMSE評分變化情況判定療效。治療后MMSE評分較治療前增加>50%或>5分為顯效; 治療后評分增加20%～50%或3～5分為有效，治療后評分增加<20%或<3分，甚至不升反降為無效。治療總有效率=(顯效+有效)/總數×100%。③ 統計本組患者治療期間不良反應發生情況。

1.4　統計學方法

2　結　果

2.1　治療前后MMSE、CDR評分比較

本組患者均成功完成治療，無中途退出或脫落病例。2組治療1個月、3個月、停藥3個月的MMSE評分較治療前顯著升高, CDR評分顯著下降(P<0.05); 治療3個月和停藥3個月時MMSE、CDR評分相較，差異均無統計學意義(P>0.05), 見表1。

表1　血管性癡呆患者治療前后MMSE、CDR評分比較

與治療前相較 ,*P<0.05。

2.2　不同時期療效評估

本研究分別于治療3個月、停藥3個月時點判定療效，總有效率分別為80.85%(34/42)、85.71%(36/42), 差異無統計學意義(P>0.05), 見表2。

表2　血管性癡呆患者治療3個月、停藥3個月的療效比較[n(%)]

2.3　不良反應觀察

本組治療較為平穩，對生命體征及實驗室指標均無影響。有2例治療2周內出現惡心、嘔吐，繼續服藥后癥狀消失，有1例治療3周主訴頭暈，伴有疲乏感，未處理自行好轉。治療不良反應率為7.14%(3/42), 且上述癥狀均為短暫、一過性，安全性較好。

3　討　論

臨床中血管性癡呆以慢性起病為主，多在腦血管疾病3個月內出現記憶力、執行力、視空間能力等多個認知域的功能缺損。發病因素復雜多樣及認知功能損傷機制尚未完全明確，給臨床治療帶來一定困難。隨著中國老齡化進程和腦血管疾病高發率等影響，血管性癡呆患者逐年增多。Meta分析[8]報道顯示, 1980—2011年中國社區≥55歲以上人群中血管性癡呆發病率從每年0.14%升至每年0.57%, 可能與地區、年齡、性別、受教育程度等多種因素相關。目前醫學上普遍認為血管性癡呆的治療原則分為兩個方面: 一是積極治療原發腦血管病的預防性補救手段; 二是藥物治療改善認知功能，但臨床藥物種類繁多，且療效不一，整體效果差異較大[9]。

腦內乙酰膽堿水平和記憶、學習、感知功能等密切相關，當其水平下降時可引起認知功能缺損癥狀[10]。有研究[11]表明血管性癡呆患者腦缺血后相關區域會出現乙酰膽堿水平降低，基底節和膽堿能通路缺血是其下降的直接原因，這為應用膽堿酯酶抑制劑治療提供了理論基礎。鹽酸多奈哌齊是一種腦內特異的乙酰膽堿酯酶抑制劑，口服后3～4 h后即可達到血漿藥物濃度峰值，約95%的鹽酸多奈哌齊與人血漿蛋白結合，對抑制腦乙酰膽堿酯酶、減輕膽堿能傳遞受損所致的神經元變性具有積極作用[12]。與傳統膽堿酯酶抑制劑相較，對中樞神經系統的乙酰膽堿酯酶具有高度選擇性，且抑制酶的活性持效時間長，對心肌和小腸平滑肌等不產生影響。本研究顯示治療1個月、3個月的MMSE評分顯著提高, CDR評分顯著降低，說明患者認知功能有積極改善，癡呆癥狀也得到有效緩解，與Rockwood K等[13]研究結論相吻合。有動物實驗研究[14-15]指出多奈哌齊在Src信號通路機制作用下，能促進腦缺血小鼠室管膜下區(SVZ)神經干細胞增殖，對增強膽堿能神經功能有積極作用。

本研究結果顯示，治療3個月、停藥3個月的MMSE、CDR評分及治療總有效率比較無顯著差異。以往的臨床治療中，作者也發現部分患者停藥治療后認知功能仍可以繼續改善，僅有極少數會出現認知功能減退，且減退原因不能確定和停藥因素相關。作者認為鹽酸多奈哌齊不僅療效顯著，而且停藥治療后并不影響認知功能反跳惡化，藥效穩定性較好。本組治療僅出現7.14%不良反應，且均為短暫、一過性癥狀，患者耐受且并不影響治療，說明鹽酸多奈哌齊對患者的安全性值得肯定。多奈哌齊實驗的薈萃分析結論也認為多奈哌齊能改善血管性認知障礙患者的認知功能，且耐受性好[16-17]。

本研究也存在些許不足: 一是研究樣本量較少，二是采用自身對照研究方法，缺乏臨床組間對照，三是缺乏遠期隨訪數據等不足。有研究[18]指出鹽酸多奈哌齊對輕中度血管性癡呆患者的療效存在劑量效應，大劑量(10 mg/d)效果更佳等，這為完善后續研究提供了方向。