合并心律失常的AMPA2型抗體陽性自身免疫性腦炎1例

（南昌大學第二附屬醫院 神經內科，江西 南昌 330000）

抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）抗體腦炎，屬于自身免疫性邊緣性腦炎的一種，臨床較少見[1-4]。國內對抗AMPAR陽性的自身免疫性腦炎合并心律失常的患者未見報道，現將南昌大學第二附屬醫院收治的1例患者報道如下。

1　臨床資料

女性患者，38歲，因精神異常3 d于2017年1月3日收入本院。患者入院3 d前無明顯誘因出現精神異常，表現為胡言亂語、答非所問及反應遲鈍。無發熱、頭痛，無惡及心嘔吐，無肢體抽搐，無咳嗽、咳痰，無腹痛、腹瀉等不適，既往體健。入院查體：體溫38.2℃，神志模糊，雙瞳孔等大等圓，直徑2.5 mm，對光反射遲鈍，四肢腱反射活躍，左側Gordon征陽性，右側病理征陰性，腦膜刺激征陰性，余查體陰性。輔助檢查：甲狀腺球蛋白抗體＞500μ/ml，甲狀腺過氧化物酶抗體＞1 300μ/ml；甲狀腺功能檢測：超敏促甲狀腺素0.323 mIU/L（正常值0.550～4.780 mIU/L），T3、T4正常；ANA譜：抗核抗體陽性S型1∶640；ANA譜3：抗nRNP/Sm抗體陽性（+），抗SS-A抗體陽性（++）；紅細胞沉降率：64 mm/h；尿常規、肝功能、腎功能、電解質、肌酶譜、凝血四項、腫瘤四項、CA125、葉酸、VB12、餐后2 h血清葡萄糖、糖化血紅蛋白、抗鏈球菌溶血素O、類風濕因子及CRP未見異常。心電圖：①竇性心動過緩（P：57次/min）；②完全性右束支阻滯；③胸導聯QRS波低電壓（見圖1A）。顱腦MRI平掃示：雙側大腦半球皮層多發異常信號（見圖2A），顱腦MRI直接增強掃描：雙側大腦皮層和左側海馬軟腦膜異常強化（見圖2B）。腦電圖示:雙側大腦半球見大量中高波幅4～7次/sθ活動及2、3次/sδ波。（見圖3A）。胸部、全腹部CT和乳腺、泌尿系及婦科彩超未見異常。腦脊液檢測：壓力260 mmH2O，潘氏實驗陽性（+）；腦脊液蛋白823.37 mg/L（正常值150～450 mg/L）；白細胞計數45×109/L，淋巴細胞95%。腦脊液自免腦相關抗體：谷氨酸受體（AMPA2型）抗體免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）1∶10；血清自免腦相關抗體：谷氨酸受體（AMPA2型）抗體IgG 1∶32。腦脊液一般細菌涂片、細菌培養及鑒定未見異常。全程心電監護示心率在40～55次/min。初步診斷：自身免疫性腦炎，給予靜脈注射人免疫丙種球蛋白、降顱壓及大劑量甲強龍降階梯式治療。在治療過程中（2017年1月13日17時59分）心電圖示：①竇性心動過緩伴不齊（P：36次/min）；②提示竇性停搏（P-P間期＞1.6 s）；③完全性右束支阻滯（見圖1B），立即給予阿托品0.5 mg靜推，心率上升，并維持在45次/min左右。余治療同前，后患者癥狀逐漸好轉，2017年1月16日可自動睜眼，意識覺醒度正常但無意識內容，2017年1月17日維持在心率至60～70次/min。2017年1月24日復查腦電圖示：雙側大腦半球較多中高波幅慢波（較上次好轉）（見圖3B）。激素、丙球等治療1個月余后，患者生命體征平穩，煩躁不安伴咀嚼樣動作，余查體不配合。于2017年2月17日出院。隨訪1星期后患者死亡。

圖1　心電圖

圖2　顱腦MRI平掃+加強

圖3　腦電圖

2　討論

因抗AMPAR抗體腦炎的患者報道較少，具體的發病率尚不清楚。據統計該病好發于中年女性，發病的中位年齡為60歲（38～87歲），典型臨床表現包括意識障礙、精神異常及癲癇發作等，約70%的患者具有惡性腫瘤（胸腺瘤、肺癌或乳腺癌），并且約50%的患者合并有其他的自身免疫疾病，包括橋本甲狀腺炎、雷諾病等，也可表現為抗血液過氧化物酶，谷氨酸脫羧酶、抗核抗體等自身免疫抗體陽性[5]。目前抗AMPAR抗體腦炎的病因及發病機制仍不清楚。AMPAR在中樞神經系統廣泛分布，但主要位于在海馬[6-7]。抗AMPAR抗體作用于谷氨酸受體1和谷氨酸受體2亞基的抗原決定簇，過度激活的興奮性谷氨酸導致大量神經元死亡和腦損傷[1，8]。該患者急性起病，以精神癥狀為主要表現，顱腦MRI增強掃描雙側大腦皮層和左側海馬軟腦膜異常強化，腦脊液細胞數增多，腦電圖提示雙側半球大量彌漫性中高波幅慢波，腦脊液及血液抗體檢測均提示抗谷氨酸受體2（AMPA2型）抗體IgG陽性，根據2016年新英格蘭雜志發表的自身免疫性腦炎在臨床診斷標準及同年J Epilepsy Res雜志發表的實驗室診斷標準[9-10]。該患者符合自身免疫性腦炎診斷標準。

該患者心電圖及心電監護均提示心率失常（持續性竇性心動過緩，且在治療過程中曾出現一過性心率36次/min），既往無心臟病史。2015年HOFTBERGER所做的回顧性分析中有1例患者合并有心動過速，HOFTBERGER將其歸因于自主神經功能障礙，但具體的機制并未解釋[2]。下丘腦、腦干及邊緣系統中存在支配心臟活動的高級植物神經活動中樞，對調節心臟活動具有重要的意義[11]。關于抗AMPAR抗體腦炎合并心率失常的機制尚不清楚，推測可能與以下因素有關：抗AMPAR抗體可以結合幾個腦區域中的神經元，激活谷氨酸受體，減少谷氨酸受體的表達，損害谷氨酸誘導的信號傳導和功能，激活血腦屏障內皮細胞[12]。據此推測血腦屏障受損致腦內局限性或彌漫性腦水腫、顱內壓增高。而腦水腫和增高的顱內壓直接或間接影響下丘腦、腦干及邊緣系統，導致心臟活動的高級植物神經調節功能障礙，自主神經功能紊亂，使交感、副交感神經功能失調，神經-體液調節紊亂，影響心臟收縮和傳導功能。副交感神經興奮時，可以使兒茶酚胺、去甲腎上腺素分泌減少，而通過神經-體液機制使心肌復極時間延長，心電圖P-P間期延長。當然更為具體的原因需要更進一步的研究。

該患者甲狀腺球蛋白抗體＞5 00U/ml，甲狀腺過氧化物酶抗體＞1 300 U/ml；甲狀腺功能檢測：超敏促甲狀腺素0.323 mIU/l（正常值0.550～4.780 mIU/L），T3、T4正常；ANA譜：抗核抗體 陽性S型1∶640；ANA譜3：抗nRNP/Sm抗體陽性（+），抗SS-A抗體 陽性（++）。因患者家屬拒絕做進一步的檢查，所以患者是否合并有其他自身免疫性疾病尚不清楚。目前對于抗AMPAR腦炎合并這些抗體的出現的機制并不明確，推測：由于免疫泛化的原因，中樞神經系統與甲狀腺組織和結締組織有著共同的抗原而發生免疫交叉反應。LINNOILA等[5]認為將其看作自身免疫過程的標志物加以解釋更為貼切。這提示日后對于抗AMPAR腦炎有必要檢測外周免疫相關抗體。

抗AMPAR腦炎少見，而且合并心律失常的患者國內未曾報道，本報道提醒各位同仁認識抗AMPAR腦炎，做到早期診斷，早期治療，對于合并有心率失常的病人及早重癥監護和通氣支持，必要時安裝臨時起搏器防止心臟驟停。