急性主動脈夾層發(fā)生低氧血癥患者危險因素的Meta分析*

張歡歡，楊玉金，張加樂，鄭春艷，朱劍，李霏

（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 血管外科，江西 南昌 330006）

主動脈夾層（aortic dissection, AD）又稱主動脈夾層動脈瘤，是一種具有潛在威脅患者生命、異常兇險、圍手術(shù)期并發(fā)癥多且嚴(yán)重的疾病[1]。有研究報道主動脈夾層的誤診率高達(dá)38%[2]，從國際的注冊中心急性主動脈夾層調(diào)查小組最新報告急性Stanford A型主動脈夾層術(shù)后死亡率高達(dá)約23.9%[3]。低氧血癥是急性主動脈夾層術(shù)后，尤其是Stanford A型主動脈夾層術(shù)后常見的并發(fā)癥，低氧血癥使患者的機械通氣時間和ICU滯留時間延長，增加主動脈夾層圍術(shù)期的病死率[4]。有研究報道[5]低氧血癥是一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，連續(xù)的低氧血癥會導(dǎo)致肺和其他器官嚴(yán)重的功能失調(diào)。也有研究報道主動脈夾層術(shù)后發(fā)生低氧血癥的死亡率高達(dá)51.06%[6]，AD患者經(jīng)常會出現(xiàn)多臟器衰竭以及嚴(yán)重的氧合障礙[7]。因此，主動脈夾層合并低氧血癥的早期診斷、早期發(fā)現(xiàn)對患者的預(yù)后有很大影響，怎樣早期明確主動脈夾層的危險因素，降低急性期病死率成為臨床治療的難題[8]。本研究旨在通過國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)主動脈夾層合并低氧血癥患者危險因素的研究進(jìn)行Meta分析，為臨床早期預(yù)測，降低主動脈夾層低氧血癥的病死率提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中英文數(shù)據(jù)庫：MEBASE、Web of knowledge、The Cochrane Library、PubMed、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索時限均從建庫至2016年，英文檢索詞“acute aortic dissection, hypoxemia, risk factors”。中文檢索詞為“主動脈夾層、低氧血癥、危險因素”。應(yīng)用滾雪球的方法對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，注意灰色文獻(xiàn)。

1.2 研究納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均進(jìn)行CT/磁共振、超聲、血氣分析等結(jié)合進(jìn)行診斷，診斷為主動脈夾層的患者；②分型不限，住院時間從發(fā)病到術(shù)后出院；③研究類型為隨機對照研究、隊列研究、病例對照研究；④中英文公開發(fā)表，發(fā)表時間為1980年至今。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究例數(shù)＞30例；②研究類型為橫斷面研究、質(zhì)性研究、病例報道；③只有摘要發(fā)表，無法獲取全文；④主動脈夾層合并慢性阻塞性肺疾病的患者。

1.3 文獻(xiàn)資料篩選

由2位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并交叉核對。若遇到分歧與第三方討論解決。提取資料包括：作者、年份、主動脈夾層低氧血癥、納入排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、危險因素、低氧血癥的發(fā)生率，必要時聯(lián)系原作者進(jìn)一步獲取相關(guān)研究信息。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價參考Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.0版。文獻(xiàn)質(zhì)量評價包括以下4個方面：①研究疾病定義、診斷、危險因素是否正確；②是否采用RCT，是否采用分配隱藏，隱藏方案是否充分；③暴露因素是否采用盲法，研究方法是否相同；④偏倚是否控制得當(dāng)，是否具有可比性、結(jié)局的情況。每篇由2位評價者進(jìn)行評價。隊列研究和病例對照研究采用NOS量表進(jìn)行評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.0統(tǒng)計軟件對文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，對研究資料進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若異質(zhì)性檢驗P＞0.1，I2≤50%，研究間具有同質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型計算合并量，若異質(zhì)性檢驗P＜0.1，I2＞50%，則不同質(zhì)則應(yīng)采用隨機效應(yīng)模型計算合并量。二分類變量采用比值比（O^R）作為效應(yīng)量指標(biāo)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。對所獲得的研究結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，主動脈夾層氧血癥組為實驗組，主動脈夾層非低氧血癥組為對照組，對其相關(guān)危險因素進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過計算機文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫初檢出相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)過Note Express軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)10篇，共檢索930篇，閱讀題目和摘要27篇，閱讀全文排除12篇，排除不符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)和文獻(xiàn)質(zhì)量較低的文獻(xiàn)8篇，最終納入7篇（中文3篇，英文4篇）。見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)特征

納入7篇文獻(xiàn)中，7篇為回顧性研究，研究文獻(xiàn)樣本量為70～403例，共計1 175例，主動脈夾層低氧血癥患者為376例，主動脈夾層非低氧血癥患者為799例，發(fā)表時間為2006～2016年，納入研究危險因素主動脈低氧血癥的發(fā)生率為17.12%～51.06%。見附表。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 患者的因素 研究涉及的患者的因素包括體重指數(shù)（BMI）＞25 kg/m2、年齡、高血壓、糖尿病、吸煙等，7項研究報道BMI與主動脈夾層低氧血癥有關(guān)，其中4篇文獻(xiàn)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示：P＞0.1，I2=45%，其中I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型。BMI＞25 kg/m2是主動脈夾層低氧血癥的危險因素（95%CI：2.48，5.68），P=0.000]。見圖2、3。2.3.2 患者術(shù)后氧合因素 依據(jù)2010年柏林標(biāo)準(zhǔn)對急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)患者術(shù)后48 h內(nèi)動脈血氧分壓/吸人氧濃度（PaO2/FiO2）判斷患者的氧合情況，200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）＜PaO2/FiO2≤300 mmH為輕度低氧，100 mmHg＜Pa02/Fi02≤200 mmHg為中度低氧，PaO2/FiO2≤100 mmHg為重度低氧。本研究納入6項研究報道PaO2/FiO2≤300 mmHg是主動脈夾層低氧血癥的獨立危險因素，其中對3篇文獻(xiàn)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示：P＞0.1，I2=36%，其中I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型。PaO2/FiO2≤300 mmHg是主動脈夾層低氧血癥的危險因素（95%CI：3.24，7.73），P=0.000]。見圖4、5。

2.3.3 治療因素 研究涉及的治療因素包括：體外循環(huán)時間、機械通氣時間、留置ICU時間等。其中5項研究報道體外循環(huán)時間越長是主動脈夾層低氧血癥的危險因素，其中3項研究Meta分析結(jié)果顯示：P＞0.1，I2=0%，其中I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型。體外循環(huán)時間延長是主動脈夾層低氧血癥的危險因素（95%CI：2.95，8.50），P=0.000]（見圖6、7）；其中4項研究報道機械通氣延長是主動脈夾層低氧血癥的危險因素，其中合并Meta分析結(jié)果顯示：P＞0.1，I2=0%，其中I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型。機械通氣延長是主動脈夾層低氧血癥的危險因素（95%CI：54.54，69.94），P=0.000]（見圖8、9）；其中3項研究報道ICU留置時間越長是主動脈夾層低氧血癥的危險因素，其中合并Meta分析結(jié)果顯示：P＜0.1，I2=85%，其中I2＞50%，采用隨機效應(yīng)模型。ICU留置時間延長是主動脈夾層低氧血癥的危險因素（95%CI：2.19，4.76），P=0.000]（見圖10、11）。

圖1 篩選文獻(xiàn)的流程圖

附表 納入研究的基本特征

圖2 BMI＞25 kg/m2與主動脈夾層合并低氧血癥關(guān)系的森林圖

圖3 BMI＞25 kg/m2與主動脈夾層合并低氧血癥關(guān)系的漏斗圖

圖4 PaO2/FiO2≤300 mmHg與主動脈夾層合并低氧血癥關(guān)系的漏斗圖

圖5 PaO2/FiO2≤300 mmHg與主動脈夾層合并低氧血癥關(guān)系的森林圖

圖6 體外循環(huán)時間與主動脈夾層合并低氧血癥關(guān)系的森林圖

圖7 體外循環(huán)時間與主動脈夾層合并低氧血癥關(guān)系的漏斗圖

圖8 機械通氣時間與主動脈夾層合并低氧血癥關(guān)系的漏斗圖

圖9 機械通氣時間與主動脈夾層合并低氧血癥關(guān)系的森林圖

圖10 留置ICU時間與主動脈夾層合并低氧血癥的森林圖

圖11 留置ICU時間與主動脈夾層合并低氧血癥的漏斗圖

3 討論

主動脈夾層是致命的心血管疾病，急性期如沒有手術(shù)治療或者其他干預(yù)，主動脈夾層的死亡率可高達(dá)50%[13]。國際研究表明血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者院內(nèi)死亡率為31.4%，血流動力學(xué)穩(wěn)定的主動脈夾層患者院內(nèi)死亡率為16.7%[14]。有研究報道[15]主動脈夾層患者的開胸術(shù)后發(fā)生低氧血癥導(dǎo)致的病死率仍然較高，低氧血癥處理不及時會導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸衰竭綜合征[16]。在過程的20年由于缺乏有效的治療，主動脈夾層合并呼吸衰竭綜合征導(dǎo)致的病死率約25%～67%，51%的遠(yuǎn)端型急性主動脈夾層患者在24 h內(nèi)發(fā)生過氧合障礙，臨床轉(zhuǎn)歸較差[17]。本研究納入的危險因素主動脈低氧血癥的發(fā)生率為17.12%～51.06%，因此明確主動脈夾層發(fā)生低氧血癥的相關(guān)危險因素，為降低主動脈夾層的病死率提供依據(jù)。

3.1 患者的因素

有研究顯示肥胖是急性呼吸綜合征/急性肺損傷（ARDS/ALI）的風(fēng)險因素，大部分肥胖患者存在慢性過度炎癥，增加循環(huán)中性粒細(xì)胞升高和氧應(yīng)激，ARDS/ALI發(fā)生抗炎和促炎，氧化和抗氧化，凝血因子和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等平衡失調(diào)與肥胖有密切的關(guān)系[18-19]。本研究對4篇文獻(xiàn)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示：BMI＞25 kg/m2主動脈夾層發(fā)生低氧血癥的患者是BMI≤25 kg/m2的3.75倍，BMI＞25 kg/m2是主動脈夾層低氧血癥的危險因素。這與肥胖患者最顯著的改變是肺順應(yīng)性下降有關(guān)，主要起因于以下因素：胸壁的脂肪浸潤、肺血容量增加、胸廓外源性壓迫作用，使肺活量下降及肺不張，增加氣道阻力，通氣和灌注不匹配等[4，20]；這與肥胖使肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使脂肪因子釋放和結(jié)合發(fā)生異常，增加呼吸衰竭綜合征的風(fēng)險有關(guān)[19]。因此，肥胖患者易發(fā)生肺動力學(xué)的改變，呼吸阻力明顯增加，呼吸功能下降，主動脈夾層動脈瘤手術(shù)后患者心肺功能相對較差，需氧量增加，難以承受以往的負(fù)荷，術(shù)后表現(xiàn)尤其顯著，術(shù)后應(yīng)進(jìn)行針對行的處理。

3.2 患者術(shù)后氧合因素

有研究報道[21]主動脈夾層患者的PaO2/FiO2比值的下降可能是主動脈夾層的系統(tǒng)炎癥反應(yīng)有關(guān)。炎癥反會釋放促炎細(xì)胞因子，引起肺部中性粒細(xì)胞積累和激活，中性粒細(xì)胞可以釋放一些毒素媒介，這可能損害肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和增加毛細(xì)血管通透性，這種改變會導(dǎo)致肺泡炎癥和呼吸衰竭[22]。據(jù)診斷PaO2/FiO2≤300 mmHg可考慮為肺損傷，PaO2/FiO2≤200 mmHg為氧損傷，在急性主動脈夾層患者中發(fā)生率約50%[23-24]。本研究對3篇文獻(xiàn)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示：PaO2/FiO2≤300 mmHg的主動脈夾層低氧血癥的發(fā)生率是PaO2/FiO2正常值的5倍。

3.3 治療因素

本研究結(jié)果顯示體外循環(huán)時間、機械通氣時間、留置ICU時間等是主動脈夾層低氧血癥的危險因素。有研究報道主動脈夾層心臟手術(shù)期間常常以體外循環(huán)支持，體外循環(huán)在手術(shù)期間可以有效維持肺功能[25]。但是體外循環(huán)會導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，補體、細(xì)胞因子、內(nèi)皮素、多種炎癥介質(zhì)和免疫損傷被激活，增加血管的滲透性，嚴(yán)重導(dǎo)致器官功能障礙[5]。也有研究報道體外循環(huán)也會導(dǎo)致組織灌注的改變，血液動力學(xué)改變、其他組織、器官缺氧和肺部并發(fā)癥[26]。本研究結(jié)果顯示體外循環(huán)時間越長，主動脈夾層越容易發(fā)生低氧血癥。有研究報道[27]術(shù)后應(yīng)用高劑量的中性粒細(xì)胞抑制劑，多形核中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶可以減少肺損傷，改善DHCA體外循環(huán)后的肺功能。主動脈夾層術(shù)后血流動力學(xué)不穩(wěn)定者、體外循環(huán)、器官衰竭者、主動脈夾層激起肺損傷引起全身炎癥反應(yīng)的患者需要延長機械通氣[28-29]。有研究報道[30]機械通氣超過48 h為機械通氣延長，主動脈弓置換術(shù)后機械通氣可以有效的提高患者短期低氧血癥的氧分?jǐn)?shù)，維持動脈氧飽和度，但是時間延長會導(dǎo)致其他嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至發(fā)生更高的病死率。有研究報道機械通氣超過7 d，患者的院內(nèi)病死率為45%，機械通氣超過48 h的病死率為3.6%[1]。本研究結(jié)果顯示主動脈夾層低氧血癥患者機械通氣時間延長是主動脈夾層非低氧血癥的機械通氣的62.24倍。因此，改善患者氧合能力、管理圍手術(shù)期抗炎治療、調(diào)整術(shù)后早期機械通氣策略和加強呼吸道管理可以有效的降低主動脈夾層的低氧血癥的發(fā)生率。有研究顯示[31]主動脈夾層ICU留置時間＞96 h，可考慮ICU留置時間延長。主動脈夾層低氧血癥存在多種風(fēng)險因素，腦卒中、體外循環(huán)延長、低氧血癥、呼吸衰竭等會導(dǎo)致主動脈夾層ICU住院時間延長[32]。大量研究報道[33-35]主動脈夾層患者出院后生活質(zhì)量較差，出院后的病死率也較高，1年左右的病死率高達(dá)34%，3年左右的病死率在60%左右。本研究對3篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示留置ICU住院時間是主動脈夾層低氧血癥危險因素。主動脈夾層低氧血癥患者的平均留置ICU時間比非低氧血癥患者的平均留置ICU時間多3.48倍。這可能與主動脈夾層低氧血癥患者應(yīng)急狀態(tài)、體外循環(huán)等導(dǎo)致其他嚴(yán)重并發(fā)癥，導(dǎo)致住院時間延長有關(guān)。

3.4 其他因素

本研究納入文獻(xiàn)報道介入支架是主動脈夾層低氧血癥的保護(hù)因素；HDCA、白細(xì)胞升高、CPR、24 h輸血量＞3 000 ml等是主動脈夾層低氧血癥的危險因素，但是仍需要大量高質(zhì)量的研究進(jìn)行分析?？赡芘c主動脈夾層使機體處于高度應(yīng)激狀態(tài)，全身炎癥反應(yīng)、血流動力學(xué)的改變等，多因素合并引起一系列功能失調(diào)有關(guān)。本研究目前國內(nèi)外報道的較少，仍需要高質(zhì)量的文獻(xiàn)進(jìn)行支持。

本研究納入的文獻(xiàn)為公開發(fā)表的文獻(xiàn)，只納入了中英文文獻(xiàn)，可能存在檢索不全而導(dǎo)致的發(fā)表偏倚；納入研究中全部為回顧性研究，缺少前瞻性研究，部分研究文獻(xiàn)未報告隨機方法和分配隱藏方法，單個研究的樣本量較小，容易產(chǎn)生偏倚；本研究目前國內(nèi)外報道的較少，可能存在發(fā)表偏倚。目前關(guān)于主動脈夾層低氧血癥危險因素研究證據(jù)不足，仍需要大量的研究和循證醫(yī)學(xué)進(jìn)一步探討。今后需要更謹(jǐn)慎的設(shè)計，大量高質(zhì)量的前瞻性研究來分析主動脈夾層的綜合效應(yīng)，為主動脈夾層低氧血癥的預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)。