男性雄激素性脫發患者遺傳特征分析*

雷鳴　馮蘇云　王繼萍

(解放軍總醫院第一附屬醫院燒傷整形科毛發移植中心，北京 100048)

男性雄激素性脫發(androgenetic alopecia，AGA)舊稱脂溢性脫發，是男性的高發病率疾病，中國人發病率約為21.3%，其發病和進展取決于內分泌因子和遺傳易感性的互相作用[1]，好發部位為額顳區和頭頂，為頭發進行性微細化[2]、直徑變細、色澤變淡，進而脫落的過程。疾病呈進行性發展，影響外觀形象，進而影響患者的心理。事實上大多數脫發患者確實存在焦慮自卑情緒，生活質量及社交活動受到了極大影響[3]，患者抑郁和焦慮發生率比正常人群高，回避社交活動是常見的應對措施[4]。

現有研究業已證明，男性雄激素性脫發與遺傳密切相關，但到底相關到何種程度，并沒有一個確切的說法。遺傳因素可以來源于父系，也可以來源于母系。本文整理我院2008年～2016年毛發移植中心363例男性雄激素性脫發患者和30例頭皮瘢痕且不伴有脫發患者的臨床資料，進行遺傳方面的研究分析，以進一步闡明其遺傳特征，現報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料統計我院2008年3月～2016年10月期間部分有詳細家族史調查的雄激素性脫發患者(病例組)363例，行多次毛發移植手術者只按照第一次計入1次。按照Hamilton-Norwood分型標準處于Ⅲ～Ⅶ級，年齡18～68歲。對照組為男性頭皮瘢痕性禿發且不伴有脫發的患者，考慮到18歲以下的患者可能未表現出脫發，故去除了18歲以下的男性瘢痕性禿發患者，年齡18～74歲。 資料分布描述見表1。

表1　病例組及對照組家族史情況(n)Table 1　Family histories of the cases and the controls

1.2相關標準判斷①脫發嚴重程度的判定：按照Hamilton-Norwood分型標準,Ⅲ～Ⅳ級為輕度脫發，Ⅴ～Ⅶ級為重度脫發。② 脫發發病年齡計算：脫發發病年齡=就診時年齡-脫發持續年限。③脫發病程進展速度計算：病程進展速度=脫發程度(級數)/脫發持續年限。

1.3統計學方法病例組及對照組與父系遺傳關系、母系遺傳關系、父母任意一方遺傳關系采用Fisher 精確檢驗，病例組及對照組與父母遺傳史關系采用Mann-Whitney檢驗。無遺傳史患者的發病年齡、病程進展速度和手術時年齡采用獨立樣本t檢驗，有無遺傳史患者的脫發程度采用Fisher 精確檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1脫發與家族遺傳史的關系病例組363例患者中有家族史者295例，無家族史者68例；對照組中有家族史者6例，無家族史者24例，組間差異有統計學意義(P<0.05)，提示脫發與家族史顯著相關。

2.2脫發與父系、母系家族遺傳史的相關性對父系和母系分層分析發現，脫發與父系遺傳和母系遺傳均密切相關(P<0.05)，見表2。

2.3父母親都有脫發遺傳史與只單親有遺傳史的相關性病例組中父母均有遺傳史者49例，僅父/母有遺傳史者246例；對照組中僅父/母有遺傳史者6例，無父母均有遺傳史病例，組間差異有統計學意義(P=0.5947>0.05)，提示二者無相關性。

2.4按父母均有遺傳史、僅單親有遺傳史和雙親均無遺傳史的順序進行Mann-Whitney U秩和檢驗，發現脫發與雙親有遺傳史的數量存在顯著性相關(P<0.05)，見表3。

2.5有遺傳史(雙系)患者發病年齡平均為25歲，無遺傳史(雙系)患者發病年齡平均為27歲，兩者間無顯著差異(t=1.197，P= 0.0582)；有遺傳史患者比無遺傳史患者病程進展速度無明顯差異(t=0.112，P= 0.9112)；有遺傳史患者手術時平均年齡32歲，無遺傳史患者手術時平均年齡34歲，兩者間無統計學差異(t=0.896，P=0.3718)，見表4。

2.6按照脫發程度統計有遺傳史患者與無遺傳史患者脫發程度無明顯差異(P=0.336)，見表5。

表2　脫發與家族史的相關性分析[n,n(×10-2)]Table 2　Family histories analysis of AGA

表3　脫發與家族史數量分析[n(×10-2)]Table 3　The quantitative analysis of AGA in family historiy

表4　遺傳史對脫發患者年齡的影響Table 4　The influence on age of onset from family history

表5　脫發嚴重程度與家族史的關系分析[n(×10-2)]Table 5　Analysis of the severity of AGA in family history

3　討論

雄激素性脫發是一種病因復雜的疾病。本病的病因及發病機制尚未完全明確。目前認為是一種多基因遺傳的疾病，與雄激素的代謝密切相關。

AGA 為一種多基因遺傳性疾病。在諸多相關基因中，雄激素受體基因的變異對雄源遺傳性脫發的作用受到了較多重視。許多學者認為，雄激素受體基因(定位于X 染色體的q12)的多態性可能與AGA 的進展和程度密切相關[5]。在脫發區，可以發現雄激素受體基因的高表達[6]。雄激素受體基因的內部或者鄰近部位功能突變可以導致其高表達[7]。已經有證據表明，AR基因是其主要易感基因[8-10]。值得注意的是，雄激素受體定位于X染色體，男性患者的X染色體一定來源于母親，本研究結果明確證實脫發患者的發病與母系遺傳密切相關。既往有研究認為，雄激素受體的基因變異中其第一外顯子上GGN 序列多次重復可能是其主要變異特征[9]。也有人[11]認為，AR第一外顯子上CAG 三核苷酸重復序列是其變異特征,但后來的研究表明，雄激素受體CAG 三核苷酸重復序列可能不是男性型脫發的主要遺傳致病因素[12-13]。但也有研究證實，不管是CAG重復序列還是GGN 重復序列都不是雄激素性脫發的獨立致病因素[14]。

另外，已經有研究確認，EDA2R基因變異也是明確的AGA易感基因,它定位于20p11.7。也有人通過全基因組篩查出定位于7p21.1的HDAC9基因，這是一個新的AGA易感基因[15]。已經有薈萃分析證實AR基因和EDA2R基因的變異是AGA的明確易感基因[16]。還有報道WNT10A基因可能也是易感基因，但是最終哪個基因起了關鍵作用仍然沒有明確[17]。基因多態性分析表明，與雄激素性脫發相關的基因主要定位于X1，5，7，18和20號染色體上[18]。

本研究也證實雄激素性脫發不止與母系遺傳相關，還與父系遺傳密切相關。佐證了AGA發病的多基因作用。以往研究已經證明，男性雄激素性脫發主要來源于父系遺傳[19-20]，本研究再次證實這一點，但同時證實也可以來源于母系遺傳，只不過相對來說，父系遺傳因素比母系遺傳因素更容易導致脫發的發生。值得注意的是，本研究結果發現，脫發的平均發病年齡有遺傳史者為25歲，無遺傳史者為27歲，提示應該在25歲之前對脫發進行早期干預和控制。

4　結論

本研究結果表明，男性雄激素性脫發與遺傳密切相關，包括父系和母系遺傳，但主要來源于父系遺傳。對于男性雄激素性脫發患者，雙親都有遺傳史并不比單純父系或者母系有遺傳史的發病率高，而脫發的進展速度及嚴重程度與家族史沒有關系，有家族史的患者并沒有表現得比無家族史患者的脫發程度更重，有無家族史患者間的平均發病年齡雖無統計學差異，但P為臨界值，說明有遺傳史的患者可能比無遺傳史患者發病更早。