脂肪乳劑在惡性梗阻性黃疸患者營養支持中的研究進展

劉銳　黃坤　陳偉偉　綜述　劉承利　審校

(解放軍空軍總醫院肝膽外科，北京 100142)

惡性梗阻性黃疸(Malignant obstructive jaundice,MOJ)是指膽道，胰腺等系統惡性腫瘤所引起膽管梗阻所致的黃疸，如膽管癌，胰腺癌等。治療方法常以手術為主，但MOJ患者在圍手術期間常有較高的并發癥發生率以及死亡率，如腎功能不全，胃腸道出血，傷口感染，敗血癥等，引起較高并發癥的重要原因之一為營養不良[1 ]。因此營養支持在MOJ患者中有著重要的地位，常見的免疫增強營養制劑如谷氨酰胺，精氨酸等在MOJ患者圍手術期能夠提高患者免疫力；術后口服乳果糖，脫氧膽酸鈉可減少內毒素血癥的發生，從而減少并發癥的發生，這些都是營養支持在MOJ患者上的良好應用。靜脈內脂肪乳劑(intravenous fat emlusion,IVFE)可為人體提供許多必需脂肪酸，脂肪酸是人體重要的能量來源以及細胞結構的重要組成部分，缺乏脂肪酸會產生許多臨床癥狀。然而膽道梗阻常引起肝功能不全，導致明顯的物質代謝障礙，尤其是膽紅素水平較高的重度患者，肝功能障礙更為明顯，對于這些患者來說，營養素的補充受到一定限制。目前對于不同水平的膽紅素，脂肪酸的輸入安全性研究較少，以往認為膽紅素水平升高的患者不適用或謹慎使用脂肪乳，而近年許多新型脂肪乳劑的出現為這些患者提供了新的選擇。本文對脂肪酸在體內的作用、代謝途徑及其應用和優缺點綜述如下。

1　脂肪乳劑的發展及其脂肪酸在人體內的作用

早在17世紀，英國自然科學家威廉·考特將脂肪通過靜脈注入狗的身上，結果引起肺栓塞。從此，人們認為想要將脂肪注入體內只有通過乳液的形式。在20世紀20年代，日本的研究人員試圖以蓖麻油為主要成分將乳液聯合起來。在1920～1960年做了許多嘗試，試圖利用各種油和表面活性劑制成一種安全制劑。以棉仔油為主的乳液(15%棉仔油、4%大豆磷酸脂質、0.3%泊洛沙姆)于1957年成為首批在美國獲得批準的靜脈內脂質乳，后來由于嚴重的不良反應如脂肪過多負荷綜合征而被取消。大豆油脂肪乳液(SOFE)于1961年在歐洲推出，1972年在美國獲得批準，一直是美國人應用的主要靜脈內脂肪乳劑。到現在，脂質乳液從20世紀60年代完全應用大豆油，到20世紀80年代聯合椰子油(MCTS)，再到20世紀90年代的橄欖油(OO),一直到最近的魚油(FO)。

靜脈內脂肪乳劑主要為人體提供脂肪酸，脂肪酸在體內具有重要的作用，它們是構成人體脂肪和類脂的基本物質，是細胞膜磷脂的重要成分，同時也涉及免疫反應中細胞途徑關鍵調節劑的前體。根據碳鏈的長短可分為短鏈(1-6C)、中鏈(6-10C)和長鏈脂肪酸(12-26C)；根據飽和度的不同又可分為飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸。

1.1飽和脂肪酸的作用飽和脂肪酸(SFA)中的丁酸具有抑制腫瘤細胞生長，誘導分化和凋亡的作用，抑制原癌基因的表達，降低細胞的惡性程度。同時短鏈SFA能調節腸道運動，促進結腸細胞增生，也可增加腸道黏膜損傷處的循環血流，促進腸道黏膜結構和功能的恢復。但SFA攝入過多對人健康也有一定的影響，如增加高胰島素血癥的發生風險，同時促進Ⅱ型糖尿病的發生，增加血漿中LDL/HDL比值和血漿膽固醇濃度等[2]。

1.2單不飽和脂肪酸的作用單不飽和脂肪酸(MUFA)主要存在于植物中，常溫下為液態。MUFA可以降低血漿中膽固醇以及LDL的濃度，降低血小板的聚集率，同時提高抗氧化酶的活性，減輕機體內自由基脂質超氧化物的作用，也具有降低血壓的作用。MUFA改善內皮白細胞黏附因子的基因表達，預防動脈粥樣硬化，從而減少患冠心病的風險。MUFA也具有降血糖的作用，數據顯示，高MUFA膳食能降低Ⅱ型糖尿病患者的空腹、餐后和隨機血糖。同時因MUFA是神經元細胞膜的組成成分，能維持神經元細胞膜的穩定性，因此MUFA能防止記憶力減退。

1.3多不飽和脂肪酸的作用多不飽和脂肪酸(PUFA)中起主要作用的為ω-3PUFA和ω-6PUFA，它們也是必需脂肪酸的主要成分。ω-3 PUFA對心血管病、癌癥以及炎癥等具有很好的預防作用[3-5]。相關臨床研究顯示，ω-3PUFA具有抑制肝癌細胞增殖和促進腫瘤細胞凋亡的作用，但具體的機制較為復雜，還需要進一步研究[6]。同時還具有調節機體免疫功能、抗心律失常、抑制過度炎癥反應和各種感染性并發癥發生的作用。ω-3PUFA在促進生長發育方面作用很弱，但其對腦、視網膜、皮膚以及腎功能的健全很重要。在神經系統方面，ω-3 PUFA具有促進神經細胞增殖、維持神經細胞的正常形態、促進神經突觸的生長、防止神經細胞變性和凋亡等作用，同時能夠促進胎兒和嬰幼兒大腦的正常發育，防止老年人大腦功能的萎縮[7-8 ]。ω-6 PUFA具有促進生長發育的作用，ω-6PUFA較有代表性的化合物有亞油酸(LA)和花生四烯酸(AA)等。AA是人體內含量較多、分布最廣的一種長鏈多不飽和脂肪酸，是大腦和視神經組織以及細胞膜的重要物質基礎，具有促進嬰兒生長發育的作用。同時ω-6 PUFA也能調節免疫功能，既能促進細胞因子TNF-α、IL-6的分泌，也可抑制細胞免疫反應。人體內若缺乏ω-3、ω-6脂肪酸會產生許多臨床表現，如表1所示。

表1ω-3和ω-6缺乏癥中常見的臨床差異

Table1Commonclinicaldifferencesinω-3andω-6deficiency(Animalandhumanresearchdata)

　表現 缺乏ω-3脂肪酸缺乏 ω-6脂肪酸身體癥狀 增長受阻,皮膚頭發改變增長受阻,皮膚頭發改變眼睛癥狀視力和視覺誘發電位受損干眼癥神經系統癥狀行為的變化,抑郁癥無明顯表現其他癥狀煩躁易渴心律失常

2　脂肪酸在體內的代謝

脂肪乳劑主要為人體提供能量與脂肪酸，脂肪酸的結構通式為CH3(CH2)nCOOH, β-氧化是脂肪酸分解代謝的核心過程，除腦外，大多數組織均能氧化脂肪酸，以肝臟、心肌、骨骼肌的能力最強。在氧氣供應充分時，脂肪酸可經脂肪酸活化、轉移至線粒體、β-氧化生成乙酰輔酶A，然后乙酰輔酶A進入三羧酸循環徹底氧化4個階段，釋放大量ATP，為人體提供能量。主要步驟如下：① 脂肪酸在脂酰輔酶A合成酶作用下活化為脂酰輔酶A。②脂酰輔酶A進入線粒體，活化的脂酰輔酶A必須進入線粒體才能被氧化，主要依靠肉堿脂酰轉移酶，該步驟為脂肪酸β-氧化的限速步驟，因此類似中鏈脂肪酸(MCT)，其轉運可以不依賴肉堿脂酰轉移酶，氧化速度較快。③脂酰輔酶A進入線粒體后，經過脫氫、加水、再脫氫、硫解4個步驟，生成1分子乙酰輔酶A和少兩個碳原子的脂酰輔酶A，生成的乙酰輔酶A主要在線粒體通過檸檬酸循環徹底氧化提供ATP[9]。

對于肝功能障礙的MOJ患者來說，脂肪酸的代謝常受限制。營養的必要支持與代謝壓力互相矛盾，隨著近些年各種脂肪乳的出現(尤其是結構脂肪乳，魚油脂肪乳，SMOF脂肪乳)，它們各自有不同的優點，這些患者又有了新的選擇。

3　近年常見脂肪乳劑的應用及優缺點

3.1長鏈脂肪乳(LCT)LCT作為第一代脂質乳劑，通常來自于富含ω-6 PUFA的大豆油和紅花油，可以提供人體需要的脂肪酸(主要是亞油酸和亞麻酸)和三酰甘油，其轉運至線粒體主要依賴人體肉毒堿系統。大豆油靜脈脂質乳液已經廣泛使用了許多年，其富含植物甾醇和較多的γ-生育酚，但其α-生育酚(維生素E的生物活性形式)含量較低[10]。而植物甾醇被認為與肝病相關的腸道功能衰竭有關(IFALD)。植物甾醇，主要包括菜油甾醇、谷甾醇、豆甾醇，通常在胃腸道只被少量吸收，這些植物甾醇通過干擾胃腸道的吸收來降低血液中的膽固醇含量，這使得它們對于高膽固醇血癥以及動脈粥樣硬化的患者來說是有益的。然而植物甾醇在肝臟中積累時，它們會抑制7α-羥化酶(膽汁酸合成的限速酶)。肝細胞損傷中植物甾醇的作用被證明與纈氨酸X核受體的拮抗作用有關，其對調節肝內膽汁酸水平至關重要[11]。正如動物模型所示，植物甾醇也可以通過改變中性粒細胞遷移以及吞噬功能增加膿毒癥的風險[12-14]。而紅花油在美國自1980年以來被單獨或者與大豆油聯合用于制作靜脈脂質乳液，主要用作大豆油的替代品，并被假設能夠減少脂肪過載綜合征的風險。用大豆油以及紅花油制作的LCT，據報道，會有一些副作用，如高甘油三酯血癥。Dr-E教授對含有長鏈甘油三脂的麻醉藥異丙酚和含有中長鏈甘油三酯的麻醉藥丙泊酚進行的臨床對比實驗發現，兩組藥物都是安全可耐受的，但前者常導致更高濃度的甘油三脂和更長的消除時間[15]。同時相關研究證實，LCT中的不飽和脂肪酸是人體內炎癥介質的前體，其產生可誘導全身炎癥反應和免疫抑制[16]。因此對于肝功能較差的MOJ患者來說，長鏈脂肪乳因其較多的副作用并不適用。

3.2中長鏈脂肪乳(MCT/LCT)基于LCT較多的副作用，中鏈脂肪乳(MCT)被開發出來，與LCT相比，MCT代謝可以不依賴肉毒堿系統轉運至線粒體，因此，MCT比LCT快速氧化，其溶于水和其他液體的能力強于LCT[17]。因其快速完整的氧化作用，使其發生高甘油三脂血癥的風險低于LCT。同時MCT對于膽固醇沒有影響，而LCT對膽固醇有影響[18]，還具有膽紅素生成較少以及可在肝外骨骼肌等組織中被進一步利用等優點。因而更適用于肝功能異常時人體內的脂肪補充。然而MCT同時也有一些缺點，首先，MCT不能提供人體足夠的能量，其氧化過程會增加體溫能量消耗，血腦屏障對于高度可溶性MCT是可滲透的，從而誘發中樞神經系統毒性。其次，它們不適合作為唯一的脂質來源，因為它們僅由SFA組成，因此缺乏必需脂肪酸，同時其代謝會產生酮體[19]。因此使用純MCT可能會引起神經系統副作用、必要脂肪酸缺乏癥和代謝性酸中毒等[20]。所以必須與LCT聯合使用，將LCT與MCT兩者各占50%物理混合，得到中長鏈脂肪乳(MCT/LCT)。從藥理學角度分析，因其快速的轉運機制，較少發生肝脂肪浸潤等優點，可以減輕肝臟代謝負擔，保護肝功能[21]。其對于體內血脂濃度的影響，M.M.Berger等人的研究證明，MCT/LCT要有利于LCT[22]。早期的臨床對照研究也已證實，與LCT相比，MCT/LCT更適用于惡性梗阻性黃疸患者。但由于LCT與MCT兩者代謝速率不同，故MCT/LCT有可能增加肝臟負擔和人體內脂肪酸堆積。

3.3結構脂肪乳(STG)STG是將MCT和LCT在同一個甘油骨架上進行結構的重新組合而制成的制劑，其中含有的脂肪酸主要以隨機的方式進行再酯化，代謝途徑較多，代謝速度快且平穩，STG因其結構上的特征，使其不易在人體血漿中蓄積，與物理混合的MCT/LCT相比，具有更好的氮平衡，更好的肝功能參數，同時在重癥患者以及手術患者的營養支持中更具優勢。[19]對于營養不良的患者進行腸外營養補充脂質乳劑時，應防止高甘油三脂血癥的發生，根據相關指南，血液中甘油三脂的濃度不宜超過400mg/dl，以免引起嚴重的代謝紊亂，如脂肪過載綜合征[23-24]。腸外脂質輸注對血漿脂質的影響不僅僅與脂質施用的量和速率有關，與脂質乳劑的類型也有關。大量的臨床數據分析顯示，STG對于人體脂質的影響優于MCT/LCT，更加優于LCT，主要可能與分子結構有關[19]。根據相關報道，長期的腸外營養會使得人體內肝酶和血清膽紅素水平的上升，長期的情況下會發生嚴重的肝并發癥[25-26]。而相關臨床薈萃分析顯示，STG能夠迅速代謝從而不傷害肝臟，同時STG能夠有效地促進人體的正氮平衡[17]。但其改善蛋白質合成的機制目前還不太確定，高氧化速率可能導致合成蛋白質所需材料的變化可能是其原因，然而還沒有足夠的證據支持這些概念。Zhou Y等的臨床研究顯示，對于肝癌患者術后補充STG可加速其谷丙轉氨酶水平下降，但Wu GH等的臨床研究并不支持該結論。而Peng N等臨床研究提示，STG能夠改善肝臟的代謝負擔，對肝功能影響較小，且在應用STG改善肝功能、抑制炎癥反應的同時，并沒有增加并發癥的發生率，安全性好[27]。在MOJ患者中的應用研究中，CaoYQ等在MOJ患者姑息治療營養支持中，將STG與LCT/MCT對比研究提示，使用STG的病人在肝功能、營養狀況、免疫功能等方面比使用LCT/LCT有更明顯的改善[28]。綜合上述許多臨床研究，似乎顯示對于STG，其對于人體內的肝臟負擔，控制人體炎癥反應，減少患者體內炎癥介質的進一步釋放，維持人體內的代謝平衡更具優勢。但是對于這些研究樣本量仍然不足，且為單中心研究，對于STG能否真正明確改善肝功能、降低炎癥反應率，還有待大樣本、多中心的后續實驗進一步證實。作為其他脂質乳劑的替代，STG可能特別有用于危重病人，特別是肝功能不全、高甘油三脂血癥者[29]。

3.4魚油脂肪乳(FO)魚油中主要富含有ω-3PUFA，其可以通過競爭的方式影響傳統脂肪乳劑(主要富含有ω-6PUFA)代謝產生的中間產物花生四烯酸(AA)的代謝，從而產生效能不高的“3”系列前列腺素以及“5”系列白三烯，使得“2”系列的前列腺素如前列腺素E2、前列腺素I2、血栓烷A2等生成降低，而“3”系列的前列腺素如前列腺素E3、前列腺素I3以及血栓烷A3的生成增加，其代謝的產物主要為二十烷烯酸(EPA)和二十二烷六烯酸(DHA)，其主要作用是抑制炎癥反應，具有較輕的免疫抑制作用，因此能夠下調過度的炎癥反應，增強巨噬細胞的吞噬功能，提高人體免疫功能[30-31]。FO具有降低心血管病的風險，同時降低死亡率，主要歸因于其降低甘油三酯的益處[32-33]。同時FO中富含抗氧化劑α-生育酚，其為維生素E的活性形式，在人體中被吸收積累。與大豆油靜脈脂質乳液不同，含魚油的脂質乳液中含有很少的植物甾醇，這種差異或許能夠解釋FO作為IFALD患者腸外營養的潛在益處。P Kotiya等[34]對FO與SMOF相關研究進行的meta分析顯示，FO在新生兒腸外營養中具有降低膽汁淤積的作用，同時 Ghimire M等[35]人研究也顯示，FO可以改善新生兒靜脈營養導致的膽汁淤積性肝病，同時降低炎癥反應。Barbosa教授進行的臨床研究證實，早期進行FO輸注會減少機體炎癥反應與敗血癥的發生，降低血漿IL-6水平，改善氧和參數，縮短住院時間。但是Friesecke等人并沒有發現，而Friesecke等人主要在炎癥反應開始之后才開始輸注FO，而Barbosa等[36]人在死亡風險高、IL-6水平高的病人早期就開始FO的輸注，因此，對于FO輸注的時機顯得格外重要。對于其對病人有益的具體時機，還需要進一步的臨床研究確認。因此對于FO，其具有降低炎癥反應、提高免疫力、降低膽汁淤積、對肝功能影響較小等益處，在MOJ患者中具有很好的應用價值。

3.5SMOF已經證明靜脈注射脂質乳液具有不同的免疫調節作用，其主要取決于ω-6/ω-3的比值，相關試驗和臨床研究表明，最有利的比值范圍在2:1～3:1之間[37]。在此基礎上開發了一種新型脂質乳劑：SMOF，主要由30%大豆油、30%MCT、25%橄欖油、15%魚油混合物，含有α-生育酚，由于其ω-3(例如EPA、DHA)脂肪酸含量，ω-6：ω-3的比例約在2.5:1，在當前文獻中被認為是最優的[38-39]。同時由于其較高的維生素E含量，賦予其良好的抗氧化作用，維生素E與肝功能、免疫系統保護以及良好的臨床結局有關[40-41]。SMOF的臨床使用安全有效，患者耐受性良好,且能夠有力地調節體內脂肪酸以及增強手術患者的免疫力，與使用LCT相比，縮短了患者的住院時間[42-44]。Ming-Hsun Wu, MD所進行的臨床研究證實，在成年人胃腸外科手術中，輸注SMOF是安全的，耐受性良好，同時與MCT/LCT相比(在歐洲以及亞洲廣泛使用的脂質乳劑)，還具有較好地降低甘油三脂濃度的益處，提示SMOF在體內能夠更快的代謝，且并不會引起脂質過氧化，但在兩者的臨床結局以及炎癥反應方面，并沒有太大的差異[45]。已知腸外營養脂質可能與肝臟疾病有關，原因未知，但可能是多因素的。Swen N教授將SMOF和橄欖油加大豆油的脂肪乳液的臨床隨機對照試驗顯示，應用SMOF的腸外營養對于肝功能沒有影響，而橄欖油加大豆油組肝功能降低，表明了SMOF良好的肝功能保護作用[37]。然而與當前廣泛使用的MCT/LCT相比，有證明其臨床益處的證據較少，圍手術期使用SMOF對比MCT/LCT具有更好的抗炎與抗氧化作用也是值得懷疑的。對于這種新型的脂質乳劑，還需要更多的臨床與基礎研究來探索其功能與益處。同時在MOJ患者中的應用也較少，其抗氧化、保護肝功能、降低血脂等功能或許具有很好的應用前景。

4　小結與展望

惡性梗阻性黃疸(MOJ)患者常合并有營養不良，使得營養支持在MOJ患者中十分重要。其中脂肪乳劑為營養不良患者重要的能量來源，可為人體提供許多必需脂肪酸，缺乏脂肪酸也會有許多臨床癥狀。然而MOJ患者因肝功能不良，存在不同程度的物質代謝障礙，能量的輸注能否完全代謝以及肝功能達到什么樣的標準可進行脂肪乳的輸注還需要進一步的探索。

理想的靜脈內脂肪乳劑可以糾正人體內必須的脂肪酸缺乏，提供能量并促進生長發育，同時不引起并發癥。然而這種理想的靜脈脂質乳液目前尚未開發[46]。現階段對于LCT的研究提示其不適用于MOJ患者，而MCT/LCT是安全可用的，但其效果并不如FO、STG以及SMOF，對于這幾種新型脂肪乳劑，還需要更多地研究探索其功能及益處，同時對于不同程度的MOJ患者是否一直安全有效，也需要相關的基礎與臨床研究證實。