補腎宣郁法干預腎虛肝郁型卵巢儲備功能減退患者臨床療效觀察*

張曉芬，佟　慶，李云波，王　群，劉銀芝，楊　松

（1.北京中醫藥大學第三附屬醫院，北京　100029；2.北京中醫藥大學東方醫院，北京　100078）

卵巢儲備功能是指卵巢內存留卵泡的數量和質量,反映女性的生育潛能和生殖內分泌功能。卵巢儲備功能減退導致女性生育能力減弱及性激素缺乏,表現為月經稀發、月經過少、閉經、不孕等。正常婦女每年有12個月經周期，從13～50歲，只有不到0.1%的卵泡會排出卵子，其他絕大多數卵泡會在不同的發育期閉鎖。卵泡在不停生長、閉鎖、形成黃體，因而，卵巢是一個動態變化的器官，直到絕經后才會完全休眠[1]。

正常情況下，女性的卵巢儲備功能隨著年齡增長而下降，但下降的速度和程度很難直觀預測，相同年齡不同個體卵巢儲備功能的差異性亦很大。加拿大婦產學會（SOGC）2011年臨床指南[2]建議，年齡35歲以上或者35歲以下但存在卵巢儲備功能減退風險的婦女應考慮進行卵巢儲備功能測試（III-B），其中卵巢儲備功能減退的危險因素包括單側卵巢、卵巢手術史、卵泡刺激素（FSH）反應、放化療史或不明原因的不孕。卵巢儲備功能測試的目的是為了篩查具有卵巢儲備功能減退風險的女性，協助不孕癥的診斷，預測妊娠率和妊娠結局[3]。

1　臨床資料

1.1一般資料選取北京中醫藥大學第三附屬醫院婦科門診、北京中醫藥大學東方醫院婦科門診就診患者中、西醫診斷符合卵巢儲備功能減退，愿意參與本研究并簽屬知情同意書的患者。

1.2診斷標準參照《婦產科學》（第8版）、《實用婦科內分泌學》（第2版）和《婦產科疾病診斷與鑒別診斷》（第2版）擬定：年齡為18～39歲女性；連續2次間隔最少1個月，且月經第3天抽血查FSH介于10～40 U/L。中醫表現為月經過少、月經后期、月經稀發、閉經、不孕、潮熱汗出等圍絕經期癥狀。

1.3納入與排除標準

1.3.1納入標準本研究選擇10 U/L＜FSH＜40U/L作為入組病例篩選標準，并且符合診斷標準，近3個月未用激素治療。

1.3.2排除標準1）先天性生殖器官發育異常,或后天器質性疾病及損傷而導致月經過少,或月經后期，或閉經，或不孕者。2）腫瘤，染色體異常，心、肝、腎及全身性疾病等原發性疾病以及精神病患者。3）男方原因或女性輸卵管不通等其他原因所致符合中醫不孕診斷標準者。4）近3個月接受激素類藥物治療者。5）未按規定用藥，或資料不全等影響療效評價者。6）過敏體質或對某種藥物過敏者。7）高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合征患者。本方案經北京中醫藥大學第三附屬醫院倫理委員會批準。

2　治療

2.1治療方法將符合納入條件的患者采用隨機數字表的方式隨機分到治療組及對照組，并簽屬知情同意書保證有能力堅持完成研究。治療組35例，口服補腎宣郁法組方益經滋癸飲加減治療（杜仲、熟地黃、柴胡、白芍、山藥、黨參、生黃芪、麥門冬等），每日1劑，早晚分服，每個月服20 d，月經來潮停藥，3個月為1個療程。為避免患者自行煎煮藥物所產生的藥效差別，本研究用藥均選用全成分中藥配方顆粒藥物，所有藥物由北京中醫藥大學第三附屬醫院制劑室提供。對照組35例，給予坤寶丸（北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠，國藥準字Z11020185）口服治療，每次5 g，每日2次，每個月服20 d，月經來潮停藥，3個月為1個療程。

2.2觀察指標首先對每位患者于治療前、治療3個月后進行人口學資料（包括年齡、種族、身高、體質量、既往史及用藥史等）記錄。其次進行一般體格檢查（呼吸、心率、血壓、脈搏等）記錄。用藥干預后，分別對治療組及對照組患者于治療前、治療3個月后進行證候學指標的檢測，證候療效判定參考國家藥品監督管理局2002年發布的《中藥新藥臨床研究指導原則》（試行）及《中醫婦科學》（7版教材）中的相關標準制定。結果判定：痊愈：主次癥狀積分比治療前減少或消失≥95%；月經來潮≥2次或周期天數≤40 d；FSH＜10 U/L；或兼有妊娠。顯效：主次癥狀積分比治療前減少或消失≥70%；月經來潮天數≤55 d；10 U/L＜FSH＜40 U/L；或兼有妊娠，但發生流產或胎停育。有效：主次癥狀積分比治療前減少或消失≥30%；治療后有月經來潮；或周期≤70 d；10 U/L＜FSH＜40 U/L；或兼未妊娠。無效：主次癥狀積分比治療前減少或消失＜30%；無月經，或周期＞90 d；FSH＞40 U/L；或兼未妊娠。分別檢測治療組與對照組患者治療前、治療3個月后血清FSH、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2），均在月經期間第2～4天空腹晨起9～10點，休息半小時后，抽取靜脈血進行檢測。對納入研究的患者必須嚴格進行用藥后的安全性指標檢測：1）血常規、尿常規、便常規；2）心電圖、肝腎功能 [谷氨酸-丙酮酸轉氨酶（ALT）、血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Cr）]、血沉。所有檢查項目要求每項指標單位一致。

2.3統計學方法采用SPSS 20.0統計軟件分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料用均數±標準差（±s），治療前后的比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

3　結果

3.1兩組患者一般情況比較治療組患者平均年齡（34.54±3.93）歲，對照組患者平均年齡（34.97±3.28）歲，兩組患者均無合并癥及并發癥，一般情況比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1　兩組患者一般情況比較Tab.1　Comparison of general conditions between two groups of patients

3.2治療組與對照組血清性激素水平治療前后比較兩組患者治療后血清FSH較治療前降低（P＜0.01），兩組患者治療后血清LH較治療前降低（P＜0.05），對照組患者治療后血清E2較治療前降低（P＜0.05），治療后兩組患者血清 FSH、LH、E2比較無統計學差異（P＞0.05）。見表 2。

表2　治療組與對照組治療前后性激素水平比較（±s）Tab.2　Comparison of sex hormone levels before and after treatment between treatment and control groups（±s）

表2　治療組與對照組治療前后性激素水平比較（±s）Tab.2　Comparison of sex hormone levels before and after treatment between treatment and control groups（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01。

組別例數時間FSH（U/L）LH（U/L）E2（pg/mL）治療組　35　治療前 17.00±7.17　5.21±2.33　63.00±80.04治療后 10.20±3.35**　4.07±1.43*　43.74±22.02對照組　35　治療前 14.86±5.02　5.95±2.62　50.94±34.95治療后　9.96±3.27**　4.59±2.53*　47.50±23.19*

3.3治療組與對照組臨床療效評價比較治療組及對照組均能明顯改善卵巢儲備功能減退患者的臨床療效，數據顯示治療組總有效率為88.57%，對照組總有效率為74.28%，兩組比較具有統計學差異（P＜0.05），見表 3。

表3　治療組與對照組臨床療效評價比較Tab.3　Comparison of clinical efficacy between treatment and control groups 例（%）

3.4安全性觀察治療組與對照組治療過程中所有患者（70例）均未發生病例脫落及不良反應。

4　討論

現代醫學認為卵巢儲備問題系下丘腦—垂體—卵巢軸功能失調所致[4-6]，臨床多通過血清性激素水平、血清促性腺水平、超聲學診斷等指標進行療效評價，已經漸趨成熟。

益經滋癸飲是北京中醫藥大學第三附屬醫院李云波教授的經驗方，全方由杜仲、熟地黃、柴胡、白芍、山藥、黨參、生黃芪、麥門冬等組成，共奏補腎宣郁、理氣培元、養血安胎的功效。本研究通過觀察益經滋癸飲治療腎虛肝郁型卵巢儲備功能減退的療效，發現兩組間療效對比益經滋癸飲優于坤寶丸，從而證實中醫腎主生殖理論對治療卵巢儲備功能減退臨床效果的優勢，為益經滋癸飲治療肝郁腎虛型卵巢儲備功能減退提供重要依據。

中醫認為腎陽氣不足，不能溫化腎精以生天癸，致沖任氣血不通，胞宮失于溫養。本方中杜仲補腎填精為君藥，柴胡、白芍、山藥、黨參疏肝健脾為臣，佐以麥門冬滋陰養心安神，生黃芪益氣活血，功在補腎宣郁。此方心、肝、脾、腎同治，妙在以補通之，散以開之。滋補腎精為主，使腎水充盛；調養心神，疏肝健脾（胃）為輔，使心腎交合，肝脾條達。該方藥對于改善卵巢儲備功能減退及預防卵巢早衰具有明顯優勢。