三九胃泰制劑治療慢性胃炎療效與安全性的系統評價*

鄒佳涵，楊豐文，李雪梅

（1.天津中醫藥大學研究生院，天津　300193；2.天津中醫藥大學循證醫學中心，天津　300193；3.天津中醫藥大學附屬保康醫院，天津　300193）

慢性胃炎是由各種病因引起的胃黏膜慢性炎癥，是消化系統的一種常見病、多發病。其病因尚未完全闡明，目前認為主要與幽門螺旋桿菌（Hp）感染、自身免疫、十二指腸液反流、飲食、酗酒、服用非甾體抗炎藥（NSAID）等有關[1]。目前西醫主要以質子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、胃黏膜保護劑、抗菌素等治療。這些藥物在緩解癥狀方面效果較好，但停藥容易復發，長期用藥的安全性和耐藥問題也會增加。慢性胃炎在中醫學屬于“胃痛”范疇[2]，其病因病機較為復雜，劉雪琴[3]結合李東垣的“陰火學說”，認為元氣虧虛，“陰火”上沖是其關鍵病機；汪正芳等[4]認為因長期飲食不調，過食生冷，導致胃之陰陽失調，而出現偏勝，產生偏寒偏熱或寒熱錯雜的胃痛證，最終發展成為慢性胃炎。

中醫藥在胃腸等消化系統疾病的防治方面，有

豐富的經驗積累，具有較好的臨床療效，且患者依從性高。三九胃泰是治療胃病的知名中成藥，是國家中藥保護品種，由三丫苦、九里香、兩面針、廣木香、茯苓、白芍、生地、丹參等中藥組成，在臨床廣泛應用于慢性胃炎的治療。該藥具有清熱燥濕、行氣活血、柔肝止痛等功效，用于濕熱內蘊、氣滯血瘀所致的胃痛，癥見脘腹部隱痛、飽脹反酸、惡心嘔吐、嘈雜納減，淺表性胃炎、糜爛性胃炎、萎縮性胃炎見上述癥狀者[5]。目前，有多篇臨床對照試驗評價三九胃泰治療慢性胃炎具有良好療效，但這些研究的質量和結果沒有得到系統的評價。本研究對已發表的臨床隨機對照試驗（RCT）進行系統評價，以期為三九胃泰治療慢性胃炎的療效與安全性提供更全面可靠的研究證據。文章嚴格按照系統評價及Meta分析報告規范Prisma條目進行報告[6]。

1　資料與方法

1.1納入標準

1.1.1研究類型RCT，無論是否使用盲法，語種限中、英文。

1.1.2研究對象臨床上符合慢性胃炎診斷標準的患者。包括慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎、慢性非萎縮性胃炎、Hp相關性胃炎等。年齡不限，病程不限。

1.1.3干預措施華潤三九胃泰顆粒（膠囊）。包括以下2種對照方式：三九胃泰與西藥對照；三九胃泰聯合西藥與西藥對照（治療組與對照組西藥必須完全一致）。西藥包括質子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、胃黏膜保護藥、促胃腸動力藥、抗潰瘍藥、抗菌素等，用藥方案不予限制。

1.1.4結局指標臨床癥狀緩解率、胃黏膜愈合率、Hp清除率等，同時關注不良反應。

1.2排除標準排除自身前后對照及其他非隨機對照試驗；包含其他中醫藥干預措施的研究。

1.3文獻檢索通過檢索中文全文期刊數據庫（CNKI），萬方（Wanfang）數據庫，中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）及美國國立醫學圖書館（PubMed）。檢索時間均從建庫至2016年9月，中文檢索詞為：“三九胃泰”和“胃炎”。

1.4文獻篩選和資料提取兩名研究者獨自進行文獻篩選和資料提取，并將結果交叉核對，如遇分歧討論解決。將檢索到的文獻題錄導入ENDNOTE軟件。運用ENDNOTE進行自動查重，并結合人工查重，排除重復文獻；通過閱讀標題及摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻；通過標題和摘要不能判定的，則下載并閱讀全文后進行判斷；信息報告不全的研究，盡量聯系作者并補全資料。用設計好的電子表格提取相關信息，包括文獻的一般情況（發表年代、發表雜志等）、受試者基本情況（性別、年齡、病程）、干預措施（試驗組、對照組用藥劑量、療程等）和結局指標等。

1.5方法學質量評價采用Cochrane Handbook推薦的偏倚風險評估工具評價納入研究的質量，根據隨機分配、分配隱藏、受試對象盲法、結果評價者盲法、指標數據的完整性、是否選擇性報告結果、其他偏倚這幾個方面評價研究質量。方法運用正確為Low risk，僅提及方法但未具體描述為Unclear risk，未提及或方法運用不正確為High risk。

1.6統計分析應用Revman 5.3軟件對收集的信息進行統計分析。計數資料采用相對危險度（RR），計量資料采用加權均數差（WMD），兩者都計算95%可信區間。應用χ2檢驗分析研究間異質性，并應用I2檢驗評估異質性的大小：如果I2＜50%則認為異質性可接受，選用固定效應模型將效應量合并；如果I2＞50%則認為異質性較大，首先查找產生異質性的原因，進行敏感性分析或亞組分析。如果無法判斷異質性來源，則放棄合并效應量，并進行描述性分析。

2　結果

2.1檢索結果初檢得到相關文獻673篇，均為中文文獻。通過閱讀檢索得到的文獻題目和摘要，排除重復研究234篇，排除基礎研究、病例報告、綜述等不相關文獻422篇，共有17篇進入第2輪篩選。通過閱讀全文，排除自身前后對照研究7篇，非隨機或半隨機（按就診順序）分組2篇，最終有8篇文獻[7-14]納入研究。文獻篩選流程見圖1。納入研究基本特征見表1。

圖1　文獻篩選流程圖Fig.1　Flowchart of literature screening

納入研究最早發表于1994年，均為國內開展的研究。包括1篇慢性淺表性胃炎、1篇慢性萎縮性胃炎、1篇慢性萎縮性胃炎并發腸上皮化生和異型增生、2篇Hp相關性胃炎、2篇非萎縮性胃炎、1篇未提胃炎類型。8個研究共614例患者，其中三九胃泰組306例，西藥組308例。其中7個研究[7-9,11-14]試驗組為三九胃泰制劑，1個研究[10]試驗組為三九胃泰顆粒聯合麗珠得樂、阿莫西林及甲硝唑。對照組多為質子泵抑制劑、胃黏膜保護劑、膠體鉍劑及抗菌素。療程最短10 d，最長3個月。結局指標包括臨床癥狀緩解率、黏膜愈合率（胃鏡）、幽門螺旋桿菌轉陰率、腸上皮化生變化及胃黏膜異型增生變化。

2.2納入研究質量評價隨機方法：8個研究僅提“隨機”，但并未描述具體隨機序列產生方法，評為Unclear risk；分配隱藏：8個研究均未提分配隱藏，都評為Unclear risk；受試者盲法：1個研究[8]顯示使用模擬劑，對患者實施盲法，評為Low risk，其余研究未提，評為Unclear risk；結果評價者盲法：8個研究均未提，評為Unclear risk；結果數據完整性：1個研究[10]結果數據不完整，脫落2例，未追蹤結果，評為High risk，其余研究結果數據完整，評為Low risk；是否選擇性報告結果：8個研究均未選擇性報告結果，評為Low risk；其他偏倚：8個研究的特征不明確，納入患者的標準不統一，無法判斷其他偏倚來源，均評為Unclear risk。見圖2。

表1　納入研究基本特征Tab.1　Characteristics of included studies

圖2　納入研究方法學質量評價Fig.2　Quality evaluation of included studies

2.3統計分析結果8個研究中，7個研究[7-9,11-14]為三九胃泰與西藥對比（其中1個研究[9]含模擬劑），1個研究[10]為三九胃泰聯合西藥與西藥對比。

2.3.1三九胃泰與西藥對比

2.3.1.1臨床總體癥狀緩解率7個研究[7-9,11-14]均報告了臨床癥狀緩解率，7個研究間異質性較大，故未進行合并。見圖3。

結果顯示，4個研究[11-14]表明三九胃泰對于癥狀緩解率不優于西藥，但只有1個研究[10]具有統計學意義，3個研究[7-9]表明三九胃泰對于癥狀緩解率優于西藥，但均無統計學意義。1個研究[9]闡述了三九胃泰對于不同中醫證型患者臨床療效比較，其中脾胃濕熱證有效率100%（7/7），肝胃不和證有效率83.3%（5/6），脾胃氣虛證有效率 80.0%（4/5）。其余證型有效率均為0。

2.3.1.2胃鏡檢查有效率2個研究[7,11]報告了胃鏡檢查總體有效率，其異質性較大（P=0.09,I2=64%），結果顯示差異無統計學意義 [RR=0.95,95%CI（0.88，1.03）]（P＞0.05）。見圖4。

圖3　三九胃泰與西藥治療慢性胃炎的臨床癥狀緩解率比較Fig.3　Forest plot of clinical symptom relief rate between Sanjiu Weitai and western medicine in the treatment of chronic gastritis

圖4　三九胃泰與西藥治療慢性胃炎的黏膜愈合率（胃鏡）比較Fig.4　Forest plot of Mucosal healing rate between Sanjiu Weitai and western medicine in the treatment of chronic gastritis

2.3.1.3Hp轉陰率1個研究[11]報告了三九胃泰與得樂沖劑（枸櫞酸鉍鉀顆粒）對于慢性胃炎Hp感染的療效。結果顯示三九胃泰對于Hp感染的療效不優于得樂沖劑，差異有統計學意義[RR=0.38，95%CI（0.18，0.80）]（P=0.01）。

2.3.1.4腸上皮化生變化1個研究[13]報告了三九胃泰與麥滋林-S顆粒對于胃黏膜腸上皮化生的療效。結果顯示差異無統計學意義[RR=0.74，95%CI（0.47，1.15）]（P＞0.05）。

2.3.1.5胃黏膜異型增生變化1個研究[13]報告了三九胃泰與麥滋林-S顆粒對于胃黏膜異型增生的療效。結果顯示差異無統計學意義[RR=0.71，95%CI（0.43，1.15）]（P＞0.05）。

2.3.2三九胃泰聯合西藥與西藥對比1個研究[10]報告了三九胃泰顆粒、麗珠得樂、阿莫西林、甲硝唑四聯療法與麗珠得樂、阿莫西林、甲硝唑三聯療法對于HP相關性慢性胃炎的療效對比。臨床癥狀：結果顯示差異無統計學意義[RR=1.06，95%CI（0.93，1.21）]（P＞0.05）。Hp清除率：結果顯示差異無統計學意義[RR=1.17，95%CI（0.90，1.52）]（P＞0.05）。

2.3.3安全性8個研究中，2個研究[7,14]報告了不良反應。1個研究[7]報告了西藥組出現頭暈1例，口干1例，食欲減退1例，阿莫西林過敏2例；1個研究[14]報告了西藥組出現輕度稀便4例。三九胃泰組未有不良反應報告。

3　討論

本研究共納入8篇文獻，均存在方法學問題。8個研究之間的異質性較大，故未進行合并分析，而主要進行描述性分析。造成異質性的原因有以下幾點：1）研究對象雖均為慢性胃炎患者，但類型不一致，包括慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎、Hp相關性胃炎等。2）對照西藥不一致，包括質子泵抑制劑、胃黏膜保護藥、抗菌素等。3）用藥規格及療程差異較大。4）結局指標不一致，包括臨床療效、潰瘍愈合率、Hp清除率、腸上皮化生變化、胃黏膜異型增生變化。

綜合分析看，目前臨床研究方案的數據存在嚴重的問題。慢性胃炎治療方案缺乏規范，存在用藥隨意的情況。如對Hp合并胃炎，西藥應該采用三聯或四聯療法，但納入研究[11]只采用鉍劑或中成藥；治療藥物與評價結局指標的關聯性、特異性及重要性不明確，如利用甘露醇口服液緩解胃炎臨床癥狀；納入研究無統一診斷標準，如只是簡單描述為“經胃鏡檢查符合慢性胃炎的患者”；結局指標檢測和評價標準模糊，如何為臨床癥狀緩解、胃黏膜愈合如何評價、Hp如何評價、腸上皮化生如何評價，胃黏膜異型增生如何評價。

中醫證型方面，1個研究[9]進行了中醫辨證，顯示三九胃泰對于脾胃濕熱證、肝胃不和證的療效較好，而對于脾胃虛寒、胃陰不足等證型無明顯療效。其余研究未進行中醫辨證，對中藥的研究卻忽視了中醫最基本的辨證論治思想，其療效不顯著可能與證型不符相關。

綜上，三九胃泰與臨床常用胃炎西藥療效相當，但納入研究數目較少，樣本量較小，且研究質量低，故研究結果的價值不高，三九胃泰治療慢性胃炎的優勢和特色還需要高質量研究來闡明。控制臨床試驗中的誤差，減少誤差對研究結果真實性的干擾是提高證據級別的關鍵環節。然而，納入研究對臨床研究設計的要素，包括受試對象（P）、干預措施（I）、對照措施（C）、結局指標（O）等方面的方法學研究還比較薄弱。建議今后相關研究首先應進行注冊，注重研究方案的頂層設計，在干預措施、療程、對照方面下功夫，特別是規范結局指標報告，除了有效性指標，安全性指標也應得到更大的重視，以提高研究方案的科學性和實用性，從源頭上把控研究質量。其次RCT的報告應嚴格遵守CONSORT報告規范[15]，把好出口關。第三，在研究過程質量控制方面需要進一步規范，加強偏倚風險因素的控制，從而提高研究證據的級別和臨床價值。