長鏈非編碼 RNA HOTAIR在消化系統腫瘤作用中的研究進展

王鼎

【中圖分類號】R735

【文獻標志碼】A

【文章編號】1005-0019（2018）05-293-01

1 前言

近年來對長鏈非編碼 RNA（lncRNA）的研究已經成為新的研究熱點。lncRNA在基因組中隨處可見：增強子序列、啟動子區域、5個UTR、外顯子、內含子、基因內區域、基因間序列、反義序列和3個UTR 。lncRNA參與各種生物學過程，包括基因表達、RNA剪接和配體-受體接合，介導許多人類疾病的發病機理。HOTAIR是首個被證明以反轉錄形式調控基因表達的LnRNA，定位于12號染色體上，編碼長度2.2kb，最新證據表明HOTAIR參與多種消化系統癌癥的發展，如食管癌，胃癌，結直腸癌，肝細胞癌，胰腺癌等。但現在HOTAIR對癌癥發展的影響仍然難以捉摸。因此，本研究使用合格的相關文獻進行了一次薈萃分析，以實現對HOTAIR表達與癌癥之間的關聯的精確評估。

2 HOTAIR與消化系統腫瘤關系的研究

2.1 食管癌 食管癌（ESCC）在全世界范圍內造成每年大約有30萬人死亡，五年生存率為15%-25%。Wang等[1]檢測了HOTAIR在50位ESCC患者的ESCC組織和血清中的表達。結果顯示，與血清相比，ESCC組織中HOTAIR表達明顯增加。而且，血清HOTAIR表達水平與HOTAIR在ESCC組織中的表達呈正相關。此外，還采用qRT-PCR方法檢測50例ESCC患者和20例健康對照者血清HOTAIR的表達水平，以確定ESCC患者血清HOTAIR表達水平是否較高。結果顯示，ESCC患者血清HOTAIR表達水平明顯高于健康對照者。

2.2 胃癌 胃癌（GC）是最致命的一種惡性腫瘤，估計每年超過有95萬新病例和72萬人死亡。Chen等[2]研究發現HOTAIR在GC組織中表達顯著上調，這與原發腫瘤的侵襲，淋巴結轉移和TNM分期有關。用于區分GC組織和正常組織的ROC曲線表明HOTAIR是有希望的癌癥生物標志物。單變量和多變量Cox回歸分析表明，HOTAIR是一個有價值的預后因素，與主要的臨床病理特征無關。此外，還發現HOTAIR表達下降抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲。

2.3 結直腸癌 結腸直腸癌（CRC）約占全球癌癥死亡人數的8%，死亡人數超過60萬人。在中國，CRC的死亡率遠高于全球平均水平。Zhao等[3]根據腫瘤組織和非腫瘤標本之間的不同表達譜進行初始CRC相關的lncRNA篩選，對所有入選的lncRNA進行實時PCR驗證。結果表明，CRC患者血漿HOTAIR水平明顯高于健康對照者。使用ROC曲線分析血漿HOTAIR的診斷價值。結果顯示，HOTAIR用于CRC診斷的AUC為0.836。這些結果表明HOTAIR在血漿中的不同表達有望用作CRC的篩查。

2.4 肝癌 原發性肝癌（HCC）被普遍認為是 “癌癥之王”，大約一半新發現的HCC病例在中國報道。Yang等[4]采用實時熒光定量聚合酶鏈反應檢測101例肝癌患者的HOTAIR表達水平，發現HOTAIR在癌組織中表達明顯高于癌旁組織，且HOTAIR表達水平與肝癌復發及患者的生存期相關。Si-RNA下調肝癌細胞HOTAIR表達后， 癌細胞運動能力、侵襲能力均降低。

2.5 胰腺癌 胰腺癌（PC）是所有人類癌癥類型中最致命的的癌癥，中位生存時間僅為4個月。Cai等[5]研究發現HOTAIR在PC組織中上調，并且HOTAIR水平與PC組織中的miR-663b水平呈負相關。 此外，HOTAIR破壞了miR-663b啟動子區域上H3K4me3和H3K27me3之間的平衡，這可能與胰腺癌細胞中miR-663b的高甲基化狀態有關。因此HOTAIR抑制胰腺癌細胞中miR-663b的表達。HOTAIR在Panc-1細胞中的敲低抑制了體內腫瘤生長，表明miR-663b的體內腫瘤抑制作用可能與HOTAIR相關。

3 結語

HOTAIR 的發現和研究已經初步證實，HOTAIR 與消化道惡性腫瘤的生長、轉移侵襲、分期及預后具有相關性。但其與消化道惡性腫瘤的發生、發展過程中的具體的作用機制尚未研究完善，需進一步研究。HOTAIR 的深入研究將對探索腫瘤的發生、發展，以及未來的醫療具有深遠意義。HOTAIR 將有可能成為臨床消化道惡性腫瘤的新的腫瘤標志物，有望成為腫瘤治療新的靶點，能進一步提高患者生存率及改善腫瘤預后差的問題。

參考文獻

[1] Wenjian Wang， Xiaotian He， et al. Molecular Cancer （2017） 16：75

[2] Wen-Ming Chen， et al .World J Gastroenterol 2017 September 7； 23（33）： 6100-6110.

[3] Weimin Zhao， Mu Song， et al. Combined identification of long non-coding RNA CCAT1 and HOTAIR in serum as an effective screening for colorectal carcinoma. Int J Clin ExPPathol 2015；8（11）：14131-14140

[4] Yang Z， Zhou L， Wu LM， et al.Overexpression of long non-coding RNA HOTAIR predicts tumor recurrence in hepatocellular carcinoma patients following liver transplantation [J] . Ann surg Oncol， 2011， 18 （5）：1243-1250

[5] Huihua Cai， Yong An 1， et al. Epigenetic inhibition of miR-663b by long non-coding RNA HOTAIR promotes pancreatic cancer cell proliferation via upregulation of insulin-like growth factor 2. Oncotarget， 2016 ； 7： 86857-86870.