歐洲兒童肝豆狀核變性診療推薦意見簡介

曹海霞，范建高

作者單位：200092上海市 交通大學醫學院附屬新華醫院消化內科

肝豆狀核變性（Wilson’s disease,WD）是常染色隱性遺傳相關的銅代謝障礙性疾病，估計患病率為1：30000。該病是由于編碼P型ATP酶的ATP7B基因突變，影響銅的分泌及排泄所致銅沉積。兒童肝豆狀核變性的臨床表現可以從無癥狀肝臟疾病到肝硬化或者肝衰竭，但是神經精神癥狀卻非常少見。常規的檢測方法包括血清銅藍蛋白、24 h尿銅。最終的診斷需要基于癥狀、評估銅代謝的生化學檢查和ATP7B基因突變的診斷評分系統。該病的治療需要藥物終身治療，可以使用螯合劑青酶胺或者曲恩汀減少體內過多的銅或者鋅劑減少腸道銅的吸收。急性肝衰竭患者常常需要肝移植。兒童時期WD的診斷非常困難，經常是無癥狀的，成人推薦的標準可能不適合。因此，歐洲兒童胃腸病、肝病及營養學會（ESPGHAN）推出這篇文章，目的是為兒童肝豆狀核變性的診斷、治療及隨訪提供推薦意見。

本文通過搜索MEDLINE,EMBASE,Cochrane數據庫中從1990年到2016年關于兒童WD的所有前瞻性和回顧性的研究，根據GRADE系統評估證據的可靠性。如果證據弱，則將專家的意見作為推薦意見。最終，ESPGHAN核心小組和ESPGHAN肝病學會成員對每個推薦意見進行無記名投票。關于兒童肝豆狀核變性的診斷流程、推薦意見、常見表現和評分系統簡介如下：

1 肝豆狀核變性的診斷流程

見表1。

表1 肝豆狀核變性診斷流程

2 ESPGHAN肝病學會的推薦意見

2.1 對1歲以上患兒出現無癥狀的轉氨酶升高、肝硬化合并肝脾腫大或者腹水、急性肝衰竭等以肝病為表現者都應排除WD。

2.2 青少年患者出現不能解釋的認知障礙、精神障礙或者運動障礙需排除WD。

2.3 疑診WD的患者應該完善肝功能檢查【包括ALT、AST、TBIL、DBIL、ALP及凝血酶原時間（PT）/INR】及銅藍蛋白和24 h尿銅。

2.4 Ferenci評分系統可以用于兒童WD的診斷。ATP7B基因突變分析有助于WD的診斷。

2.5 不能確診的兒童WD行肝銅檢測有助于診斷。

2.6 一旦確診WD，患者的一級親屬包括兄弟姐妹、后代及父母均應行肝功能、銅代謝指標及基因檢測。

2.7 建議鋅劑治療用于家庭篩查發現的癥狀前的兒童WD或者螯合劑長期治療后轉氨酶正常的WD患者的維持治療，從藥物安全性角度考慮，首選醋酸鋅。

2.8有明顯肝病表現如肝硬化及異常INR的患者，建議使用螯合劑治療。

2.9 使用螯合劑治療的患者，建議控制食物中銅的攝入，直至患者癥狀減輕、轉氨酶正常。

2.10 建議將急性肝衰竭及失代償期肝硬化兒童WD轉診到兒童肝移植中心進一步診治。

2.11 對于失代償期肝硬化兒童，建議使用螯合劑或者螯合劑聯合鋅劑治療，對藥物治療應答者可以不行肝移植治療。應用King’s Wilson指數可以用于評估肝移植的時機及預后。

2.12 肝移植可以糾正銅代謝酶的異常，因此肝移植后不再需要螯合劑或者鋅劑治療。

2.13 所有兒童在開始治療的第1月內均應密切隨訪，以后每1～3月隨訪直至疾病緩解，隨后可以每3～6月隨訪。

2.14 隨訪項目包含：體格檢查、生化學檢查（血常規、肝功能、腎功能、尿蛋白）、血清銅、24 h尿銅，主要用于評估治療的效果、藥物劑量是否足夠、患者的依從性及藥物的副作用。

2.15 患者服用鋅劑的依從性可以通過檢測血鋅水平、尿鋅、24 h尿銅來評估。

2.16 如果患者轉氨酶仍較高或者治療后有反彈，提示患者在藥物治療方面的依從性不好。

2.17 一旦發生青霉胺相關的副作用，建議立即停藥。根據肝病的嚴重程度調整為曲恩汀或者鋅劑治療。

3 兒童肝豆狀核變性患者的臨床表現及評分系統等

見表2～表6。

表2 兒童肝豆狀核變性患者的臨床表現

臨床表現 發病年齡眼科表現*裂隙燈下可見K-F環 ＞10歲血液系統* 急性/慢性溶血 ＞7歲其他系統的表現腎臟* 腎小管功能障礙（Fanconi’s綜合征、腎小管酸中毒、氨基酸尿）*腎結石*腎鈣質沉著心臟*心肌病，心功能不全*心律失常內分泌*甲狀旁腺功能減退其他*胰腺炎*皮膚脂肪瘤骨骼*骨質疏松/佝僂病*關節病發病年齡不確定，僅限于病例報道

表3 銅代謝相關指標

表4 肝豆狀核變性診斷評分系統

表5 常用藥物的治療劑量及隨訪監測指標

表6 兒童肝豆狀核變性致失代償期肝病的預后評分系統（King’s Wilson index）