肝門部膽管癌外科治療預后影響因素分析*

劉連杰，王石，王烯冬，武志雄

肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）系起源于肝總管1/3節段處至肝門橫溝區膽管的粘膜上皮癌，約占全部肝外膽管癌的70%[1]，主要侵犯肝總管及其分叉部左右側肝管。手術是目前治療HCCA的主要手段，以根治性切除術患者預后最佳。但HCCA起病隱匿，早期確診率低，大部分患者就診時病情已進展至中晚期，手術切除難度大，預后較差。研究顯示，HCCA切除率在50%左右，且患者術后3 a生存率較低[2]。早期研究認為HCCA患者的年齡和病理學分型等與患者外科手術后預后有關[3]。近年來，有學者指出，手術方式、腫瘤浸潤及轉移等均對HCCA患者的生存產生影響[4]。因此，為探討HCCA患者外科手術治療后影響預后的因素，本研究分析了我院收治的120例HCCA患者的臨床資料，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年1月～2014年1月我院收治的HCCA患者120例，男75例，女45例；年齡26～79歲，平均年齡（54.8±7.8）歲；病程 3～12個月，平均（6.3±2.2）個月。臨床表現有黃疸者120例，皮膚瘙癢37例，上腹部疼痛或不適49例，食欲不振46例，全身乏力39例。均經外科手術及術后組織病理學檢查證實為HCCA，術前及術中均未進行其他抗腫瘤治療。術后均完成3年隨訪調查，隨訪終止時間為2017年5月。獲得患者及其家屬知情同意。排除未接受手術治療、非原發性HCCA、合并其他惡性腫瘤者。

1.2 手術方法 術前行心電圖和影像學檢查，測定肝腎功能。行手術切除者67例，其中行根治性切除30例，姑息性切除（R1，R2）37例和行膽管引流術53例（內引流術30例，外引流術23例）。對Bismuth-CoretteⅠ型行肝外膽管切除、肝管空腸Roux-en-Y吻合術；對Ⅱ型行肝葉、腫瘤和肝外膽管切除術，左右肝管重建，并行肝管空腸Roux-en-Y吻合術；對Ⅲ型a者行腫瘤、右半肝和肝外膽管切除，左肝管空腸Roux-en-Y吻合術，對Ⅲb型行腫瘤、肝中央部和肝外膽管切除，右肝管空腸Roux-en-Y吻合術；對Ⅳ期者，行腫瘤、肝中央部和肝外膽管切除，左右肝管空腸Roux-en-Y吻合術。對腫瘤以上擴張膽管與空腸行Roux-en-Y吻合術和吻合內引流術30例，腫瘤未能切除而行T管外引流23例。

1.3 相關標準 參照Bismuth-Corette分型標準對HCCA腫瘤進行分型[5]，即Ⅰ型：腫瘤位于肝總管，未侵犯匯合區；Ⅱ型：腫瘤侵犯肝總管或左右肝管匯合區；Ⅲ型：腫瘤侵犯肝總管、左右肝管匯合區，并已侵犯右肝管或左肝管；Ⅳ型：腫瘤侵犯肝總管，左右肝管匯合部，并侵犯左右肝管。參照國際抗癌協會（Union for International Cancer Control，UICC）通過的TNM標準進行臨床分期[6]，即T1：局限于膽管，可達肌層或纖維組織；T2：腫瘤超出膽管壁，達周圍脂肪組織或侵犯鄰近肝實質；T3：侵犯門靜脈或肝動脈單側分支；T4：侵犯門靜脈或門靜脈雙側分支，或侵犯肝總動脈或二級膽管。N0：無區域淋巴結轉移；N1：區域淋巴結轉移，包含肝動脈、門靜脈、膽囊管、膽總管區域淋巴結；N2：淋巴結轉移至腔靜脈、主動脈、腸系膜上動脈或腹腔動脈。M0：無遠處轉移；M1：遠處轉移；M1a：遠處轉移局限于胸腔內；M1b：遠處器官單發轉移灶；M1c：多個或單個器官多處轉移。腫瘤切除情況分級。R0：根治性切除；R1：鏡下切緣陽性；R2：肉眼切緣陽性。

1.4 統計學方法 應用SPSS 19.0軟件處理數據，計數資料以%表示，采用x2或fisher檢驗，計量資料以（±s）表示，采用 t檢驗，采用 Kaplan-Meier法計算生存率和生存期，采用Log-rank檢驗相關性，采用Cox回歸分析影響預后的危險因素，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 典型病例介紹 患者男，72歲。因反復右上腹疼2月伴黃疸1周入院，CT平掃見肝左葉稍低密度灶，肝門部局部包塊形成，病變沿膽管壁生長，局部節段膽管壁增厚，管腔狹窄。增強掃描見膽管環狀強化（圖1、圖2）。行肝門膽管癌姑息性根治術、肝門空腸吻合術和空腸營養管植入術。組織病理學檢查見肝門膽管中高分化性腺癌伴粘液腺癌，侵及膽管全層和神經。術后3個月行CT復查，見腫塊和結節灶消失，恢復良好（圖3、圖4），血生化檢查恢復正常。

圖1 術前腹部CT表現

圖2 術前腹部CT表現

圖3 術后腹部CT表現

圖4 術后腹部CT表現

2.2 HCCA患者總體生存情況 本組120例HCCA患者術后 1 a、2 a和 3 a生存率分別為 67.5%（81/120）、45.8%（55/120）和 25.0%（30/120），其中根治性切除患者生存率顯著高于姑息性切除或膽管引流術患者，姑息性切除患者又顯著高于膽管引流術患者（P＜0.05，表 1）。

表1 不同治療HCCA患者術后生存率（%）和生存時間（±s）比較

表1 不同治療HCCA患者術后生存率（%）和生存時間（±s）比較

例數 1 a 2 a 3 a 生存時間（m）根治性切除 30 28（93.33） 22（73.33） 18（60.00） 30.26±5.26姑息性切除 37 25（67.57） 18（48.65） 12（32.43） 22.14±4.78膽管引流術 53 28（52.83）15（28.30） 0（0.00） 15.21±3.74 χ2/F 14.325 15.818 - 48.176 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.2 不同臨床和病理因素HCCA患者治療后3 a生存率比較 根治性切除手術、切緣為R0、腫瘤高分化、TNM分期為T1/T2期、淋巴結轉移為N0、無門靜脈侵犯的HCCA患者3 a生存率顯著升高（P＜0.05，表 2）。

表2 不同臨床和病理參數HCCA患者生存率（%）比較

2.3 各臨床和病理參數對HCCA患者外科治療后生存影響的COX多因素分析 納入在單因素分析中有統計學意義的參數行COX多因素分析，其賦值見表3。經COX分析顯示，手術方式、切緣情況、細胞分化程度、TNM分期、淋巴結轉移和門靜脈侵犯均為影響HCCA患者外科治療后生存的獨立危險因素（P＜0.05，表 4）。

表3 臨床和病理參數賦值表

表4 影響HCCA患者外科治療后生存的COX多因素分析

3 討論

HCCA為發生于肝外膽管與肝臟連接部位的腫瘤，解剖位置復雜，易變異及侵犯附近重要血管組織，屬常見難治性惡性腫瘤，好發于中老年群體[7]。HCCA癥狀出現得晚，腫瘤多呈浸潤性生長，臨床治療困難，預后差[8，9]。研究發現，未能及時治療的HCCA患者中位生存率僅在6個月左右，且放化療及其他靶向藥物輔助治療對HCCA效果有限[10]。外科手術治療仍為治療HCCA的首選手段。有人對50例經外科手術治療的HCCA患者進行隨訪調查發現，5 a生存率低于20%[11]。也有臨床研究顯示，經根治手術治療的HCCA患者5 a生存率僅為14.9%[12]，而明確影響HCCA患者預后的危險因素，則可為改善患者預后提供指導。

早期研究發現，腫瘤根治程度、門靜脈浸潤、淋巴結轉移等均為影響HCCA患者預后的相關危險因素[13,14]。也有學者指出，超過60歲的HCCA患者預后較小于60歲患者差[15]。腫瘤生長和增殖情況均對HCCA患者的預后產生影響[16]。本研究分析了患者年齡、性別、手術方式、切緣情況、腫瘤分型、臨床分期、病理分化程度、淋巴結轉移、腫瘤浸潤等因素作為研究變量，分析其對HCCA患者外科治療后生存率的影響，結果發現，手術方式、切緣情況、分化程度、TNM分期、淋巴結轉移、門靜脈侵犯均為影響HCCA患者外科治療后預后的獨立危險因素，而年齡、性別和腫瘤分型等對患者預后均無明顯的影響。一般行根治性手術切除治療的HCCA患者3 a生存率較高，可能為根治性手術可實現R0切除，腫瘤切緣陽性率低，術后復發率低，腫瘤轉移風險小。腫瘤分化程度則為腫瘤生長和增殖程度的反映[17]，分化程度越低，腫瘤惡性程度越高，易侵犯十二指腸韌帶神經、淋巴血管系統，近端可侵犯肝動脈、門靜脈及肝實質，遠處可轉移至腹腔、胰周、腹主淋巴結，腫瘤侵襲程度高，預后通常較差[18,19]。

TNM分期為反映腫瘤侵犯深度、淋巴結轉移及遠處轉移的主要系統。一般T分期越高的患者其腫瘤侵犯深度越高，常累及周圍組織器官，手術根治效果差，切緣陽性率高，預后通常較差。此外，HCCA患者淋巴結轉移特點表現為沿肝內外膽管及淋巴分布流向而發生轉移[20-25]。同時，可沿十二指腸韌帶內神經淋巴結間隙轉移，且隨淋巴結轉移的增多，術中清掃淋巴結的難度逐漸增大。淋巴結轉移患者術后復發和轉移的風險大，是導致患者預后差的關鍵原因。因此，為避免陽性淋巴結殘留，術中必須重視規范化淋巴結清掃，徹底清掃肝門部、膽總管、胰頭、十二指腸、腸系膜動脈等區域淋巴結，必要時可行主動脈旁淋巴結清掃，以降低患者術后復發和轉移風險，改善其預后。