拉米夫定與阿德福韋酯聯合治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者臨床療效研究

明全，王淑平，黎春宇，楊艷艷

失代償期乙型肝炎肝硬化是臨床常見的肝病之一[1]。已有研究顯示，失代償期乙型肝炎肝硬化患者5 a生存率僅為10%～14%。對于未行規范治療的患者，中位生存時間不足2年[2]。一部分乙型肝炎肝硬化患者往往單純口服拉米夫定治療，僅在隨訪發現出現不完全應答后才加用阿德福韋酯治療[3]。有學者報道顯示，早期聯合用藥可更有效地改善患者遠期預后[4]。我們應用拉米夫定與阿德福韋酯聯合治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014年5月～2016年5月我科收治的失代償期乙型肝炎肝硬化患者100例，男性58例，女性42例；平均年齡為（45.30±5.65）歲。診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》的標準[5]，經影像學和實驗室檢查診斷為肝硬化。Child-Pugh B級72例，C級28例。排除標準：既往有食管靜脈曲張破裂出血或肝性腦病史，因其他原因導致的肝硬化、惡性腫瘤、心腦腎功能障礙、精神系統疾病。將患者分成A組和B兩組，兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予A組患者拉米夫定（北京萬生藥業有限責任公司，國藥準字H20110078）100 mg口服，1次/d，連用24 w。之后，加用阿德福韋酯（悅康藥業集團有限公司，國藥準字 H20110088）10 mg口服，1次 /d，觀察 24 w；給予 B組患者拉米夫定與阿德福韋酯聯合治療，用法同A組，觀察48 w。

1.3 檢測與檢查 使用羅氏Cobas Z480型PCR分析儀檢測血清HBVDNA；使用羅氏Cobas C311型全自動生化分析儀檢測血生化指標；使用Acuson S2000型彩色多普勒超聲診斷儀檢測門靜脈內徑、脾靜脈內徑和脾厚度。

1.4 統計學處理 應用SPSS 20.0軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用 x2檢驗，檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 兩組治療前后肝功能指標變化的比較 見表1。

2.2 兩組治療前后超聲檢查指標變化的比較 見表2。

2.3 應答情況 見表3。

表1 兩組肝功能指標（±s）比較

表1 兩組肝功能指標（±s）比較

與A組比，①P＜0.05

例數 Child-Pugh評分 ALT（U/L） TBIL（μmol/L） ALB（g/L）A組 治療前 50 10.4±1.0 134.6±42.2 32.5±10.8 30.2±0.4治療后 50 8.9±0.8 87.3±21.0 27.9±7.4 32.3±0.6 B組 治療前 50 10.6±1.1 133.8±41.9 32.9±10.4 30.3±0.5治療后 50 7.6±0.6 65.8±10.1① 25.4±5.6 32.3±0.8

表2 兩組肝功能指標（±s）比較

表2 兩組肝功能指標（±s）比較

脾厚度（mm）A組 治療前 50 13.7±1.3 8.2±1.3 49.3±8.3治療后 50 12.2±0.9 7.6±1.0 45.7±7.4 B組 治療前 50 13.9±1.4 8.3±1.4 49.5±8.4治療后 50 12.7±0.7 7.9±0.6 45.4±6.5例數 門靜脈內徑（mm）脾靜脈內徑（mm）

表3 兩組應答率（%）比較

3 討論

大量臨床報道顯示，規范抗病毒治療可有效降低失代償期乙型肝炎肝硬化患者肝實質炎癥反應水平，減輕肝硬化程度，而有效降低病毒載量則是公認降低遠期肝移植和肝癌發生風險的關鍵措施[6]。近年來，早期應用抗病毒藥物已成為治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者綜合治療的重要組成部分。已有研究證實，失代償期乙型肝炎肝硬化患者即使無血清HBV DNA水平升高，亦需給予抗病毒藥物治療[7]，而核苷（酸）類似物應作為此類患者一線用藥，在保證病毒載量下降的同時避免耐藥株的出現[8]。雖然更強有力的核苷（酸）類似物不斷上市，由于經濟方面的原因，拉米夫定和阿德福韋酯在一些地區仍被首先應用于乙型肝炎及其誘導的一些晚期肝病患者。

拉米夫定是一類常用的抗乙型肝炎病毒藥物，進入人體后可快速發揮抗病毒效應，高效清除乙型肝炎病毒，且其基本無腎臟毒性，但長期應用后易誘發HBV DNA聚合酶活性區突變，影響藥物治療的持續應答[9]。流行病學報道顯示，口服拉米夫定1年和3年后耐藥突變株出現率分別為19%和44%[10]，而失代償期乙型肝炎肝硬化患者因肝臟代償能力更低，故在出現拉米夫定耐藥后可出現肝功能損傷加重，其生存率下降[11]。近年來相關報道顯示，早期給予聯合抗病毒方案在提高總體療效和降低病毒耐藥性方面具有優勢。

阿德福韋酯屬于單磷酸無環腺苷類似物，其進入人體后主要是在細胞激酶催化下形成阿德福韋二磷酸鹽，在中斷HBV DNA鏈復制延長的同時，有效降低脫氧腺苷三磷酸底物水平及HBV DNA多聚酶活性，最終達到抗病毒作用。國外相關研究證實，阿德福韋酯聯合拉米夫定能夠快速有效降低HBVDNA增殖速率，保護肝功能。同時，阿德福韋酯可有效降低拉米夫定耐藥株的形成。兩者間已被證實無交叉耐藥性，這對于持續維持高效病毒清除效果具有重要的意義。

本研究B組患者血清HBV DNA轉陰率和ALT復常率顯著高于A組，但兩組治療后Child-Pugh評分、血清TBIL和ALB水平及門靜脈內徑、脾靜脈內徑和脾厚度無顯著性差異（P＞0.05），提示失代償期乙型肝炎肝硬化患者初始接受拉米夫定聯合阿德福韋酯方案治療能提高病毒陰轉率和肝功能復常率，早期給予聯合藥物方案值得進一步探討。