金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦片治療早期糖尿病腎病療效及對(duì)尿微量白蛋白、氧化應(yīng)激水平的影響

沈曉喻，吳　堅(jiān)，邵筱宏，竺春玲，周　靜，陸　侃，徐　藝，丁亞琴，謝　心，劉繼博

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200082)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病患者最為常見(jiàn)的微血管病變，其發(fā)病率占全部糖尿病患者的20%～40%，是導(dǎo)致糖尿病患者臨床死亡的主要原因之一[1]。本病臨床以腎小球細(xì)胞外基質(zhì)堆積、基底膜增厚、系膜增寬、腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化為基本病理特征，其起病較隱匿，發(fā)病早期常無(wú)明顯特異癥狀及體征，主要以微量蛋白尿?yàn)榕R床表現(xiàn)[2]。若在DN早期給予嚴(yán)格的對(duì)癥治療，可有效延緩甚至逆轉(zhuǎn)病情進(jìn)展，若無(wú)早期干預(yù)，可最終發(fā)展為終末期腎病，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[3]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)是目前西醫(yī)治療DN的一線藥物，具有改善患者腎內(nèi)血流動(dòng)力、減少尿蛋白排出量及延緩腎小球?yàn)V過(guò)率降低等作用，但難以有效阻止病情的進(jìn)行性發(fā)展[4]。DN屬于中醫(yī)“消渴”“水腫”“虛勞”“關(guān)格”等范疇，病位雖在腎，但因肝腎同源，金水相生，因而與肝、肺亦具有密切關(guān)聯(lián)，治療應(yīng)以補(bǔ)腎養(yǎng)肺、秘精益氣等為基本原則。金水寶膠囊是一種由發(fā)酵蟲草菌粉加工而成的中成藥，其化學(xué)成分和藥理作用與天然蟲草基本相同，具有補(bǔ)腎養(yǎng)肺、秘精益氣之功，能夠有效降低DN患者尿白蛋白水平，保護(hù)腎臟功能，因而常作為早期DN的有效治療藥物[5]。2016年1月—2017年3月，筆者觀察了金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦片治療早期DN患者療效及對(duì)尿微量白蛋白、氧化應(yīng)激水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇我院上述時(shí)期診治的早期DN患者60例，西醫(yī)診斷參照世界衛(wèi)生組織(1999年)規(guī)定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，對(duì)DN分期參照Mongensen分型標(biāo)準(zhǔn)[7]均為Ⅲ期，即3個(gè)月內(nèi)連續(xù)2次尿微量白蛋白排泄率(UAER)維持在30～300 mg/24 h，基底膜增厚明顯，系膜擴(kuò)張明顯，腎小球出現(xiàn)彌漫性或結(jié)帶性病變，小動(dòng)脈出現(xiàn)玻璃樣改變，甚至出現(xiàn)腎小球荒廢。中醫(yī)辨證分型參照《中醫(yī)證候規(guī)范》[8]符合肝腎不足、氣陰兩虛證：患者神疲乏力，自汗畏風(fēng)，懶言少語(yǔ)，面色晦暗，口干咽燥，腰脊酸痛，舌淡苔白或舌質(zhì)紫黯，舌苔厚膩。年齡18～70歲，糖尿病病程>1年，近2周內(nèi)未采用ACEI或ARB類藥物治療，均自愿簽署知情同意書。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除近6個(gè)月內(nèi)并發(fā)惡性高血壓、心肌梗死、腦血管意外等危重急癥者，伴充血性心力衰竭、前列腺炎、發(fā)熱、原發(fā)性腎臟疾病、泌尿系統(tǒng)感染等影響尿蛋白水平的疾病者，妊娠期及哺乳期患者，臨床治療依從性不良者。隨機(jī)分為2組：觀察組30例，男18例，女12例；年齡 35～70(58.2±4.5)歲；糖尿病病程2～25(11.5±3.5)年。對(duì)照組30例，男17例，女13例；年齡37～69(59.1±4.3)歲；糖尿病病程2～27(11.8±3.8)年。2組性別、年齡及病程比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2治療方法2組均給予基礎(chǔ)治療：糖尿病知識(shí)健康宣教，包括減肥、運(yùn)動(dòng)、禁煙酒等；指導(dǎo)其飲食需堅(jiān)持低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)低蛋白，蛋白質(zhì)攝入量不得超過(guò)0.8 g/(kg·d)；嚴(yán)格控制血糖、血壓和血脂，保證空腹血糖(FPG)為6.0～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)為7.8～11.1 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)<7.0%，血壓<130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；糾正電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡。對(duì)照組在上述基礎(chǔ)上給予厄貝沙坦片(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040996)口服，150 mg/次，1次/d，連服3個(gè)月。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予金水寶膠囊(江西濟(jì)民可信金水寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10890003)口服，3粒/次，3次/d，連服3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)①檢測(cè)2組患者治療前后糖代謝指標(biāo)(FPG、2hPG、HbA1c)、腎功能指標(biāo)[胱抑素C(CysC)、尿素氮 (BUN)及血肌酐(SCr)]、氧化應(yīng)激指標(biāo)[血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)]水平，其中CysC使用免疫比蝕法測(cè)定，BUN和SCr使用酶法測(cè)定,氧化應(yīng)激指標(biāo)采用ELISA 法檢測(cè)。②分別收集2組患者治療前后24 h尿，檢測(cè)尿微量白蛋白(MAU)及UAER。③參照《內(nèi)科疾病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]評(píng)估療效。顯效：治療后患者血糖、血壓得到有效控制，臨床癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，且24 h 尿蛋白定量降低60%以上，常規(guī)尿蛋白降低()以上，SCr降低30%以上；有效：治療后患者血糖、血壓得到一定控制，臨床癥狀、體征有所改善，且24 h 尿蛋白定量降低30%以上，常規(guī)尿蛋白降低(+)以上，SCr降低10%以上；無(wú)效：治療后患者血糖、血壓控制不理想，臨床癥狀、體征未得到緩解，24 h 尿蛋白量、常規(guī)尿蛋白以及SCr無(wú)減少。顯效+有效=總有效。

2　結(jié)　　果

2.12組治療前后糖代謝指標(biāo)水平比較治療前，2組FPG、2 hPG和HbA1c水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組FPG、2hPG和HbA1c水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　2組治療前后糖代謝指標(biāo)水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后MAU和UAER比較治療前，2組MAU和UAER比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組MAU和UAER均明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2　2組治療前后MAU 和UAER比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后腎功能指標(biāo)水平比較治療前，2組CysC、BUN及SCr水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組CysC、BUN及SCr水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

2.42組治療前后氧化應(yīng)激水平比較治療前，2組MDA、SOD和GSH-Px水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組MDA水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，SOD和GSH-Px水平均明顯高于治療前(P均<0.05)，且觀察組治療后MDA、SOD和GSH-Px水平改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表3　2組治療前后腎功能水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.52組治療后臨床療效比較治療后，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表4　2組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

3　討　　論

DN是糖尿病患者常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，其發(fā)病過(guò)程較為隱匿，早期以微量蛋白尿?yàn)橹饕卣鳎S著病程的發(fā)展，最終可因腎小球硬化引發(fā)腎衰竭[10]。臨床研究表明，DN早期病情具有可逆性，一旦發(fā)展至氮質(zhì)血癥期或出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，病情則難以逆轉(zhuǎn)[11]。因此，早期診斷及對(duì)癥治療對(duì)DN患者的臨床預(yù)后具有非常重要的臨床意義。CysC是一種反映腎小球?yàn)V過(guò)率的理想血清標(biāo)志物，其濃度與腎小球?yàn)V過(guò)率呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)腎小球發(fā)生輕微損傷時(shí)，血清CysC濃度可出現(xiàn)明顯升高，病情越嚴(yán)重，其水平越高，故CysC水平能夠較準(zhǔn)確地反映出腎功能的損傷程度，與SCr比較具有更高的特異性和敏感性，可作為早期DN的診斷指標(biāo)[12]。辛佳音等[13]研究發(fā)現(xiàn)，CysC是一項(xiàng)敏感反映DN患者腎小球損傷程度的指標(biāo)，其聯(lián)合UAER檢測(cè)有利于盡早發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的腎損害程度，從而實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)與治療。

表5　2組治療后臨床療效比較　例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

目前，臨床對(duì)DN的具體發(fā)病機(jī)制尚無(wú)確切報(bào)道，2004年Brownlee首次提出“糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一機(jī)制”學(xué)說(shuō)[14]，指出氧化應(yīng)激是高血糖相關(guān)血管病變的共同上游機(jī)制，貫穿于糖尿病及其并發(fā)癥的全部發(fā)病過(guò)程。氧化應(yīng)激是指機(jī)體內(nèi)活性氧(ROS)與活性氮(RNS)等高活性分子產(chǎn)生過(guò)多或清除減少，引發(fā)生物膜脂過(guò)氧化，導(dǎo)致機(jī)體組織細(xì)胞內(nèi)蛋白及酶酸等生物大分子受損[15]。臨床研究證實(shí)，氧化應(yīng)激能夠激活幾乎全部的與糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生有關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通道，對(duì)血管的功能與結(jié)構(gòu)有直接影響，最終導(dǎo)致糖尿病血管病變的發(fā)生與發(fā)展[16]。MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化作用的氧化終產(chǎn)物，其濃度可直接反映出組織細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化的強(qiáng)度，SOD和GSH-Px均為抗氧化酶，二者共同構(gòu)成機(jī)體抗氧化防御屏障，可有效保護(hù)機(jī)體組織免受氧化應(yīng)激損傷[17]。因此，檢測(cè)MDA、SOD及GSH-Px水平能夠直接反映機(jī)體的氧化應(yīng)激水平。

厄貝沙坦片是一種新型的非肽類選擇性ARB，口服吸收迅速，生物利用度較高，且不受攝入食物影響，其能有效降低腎小球內(nèi)壓，減少蛋白尿，促進(jìn)腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能恢復(fù)，對(duì)腎臟具有明顯保護(hù)作用，但部分患者應(yīng)用后腎損害仍進(jìn)行性發(fā)展。故尋求更有效的治療方法是目前亟待解決的問(wèn)題。

中醫(yī)認(rèn)為消渴日久，纏綿難愈，耗氣傷陰，導(dǎo)致氣陰兩虛，陰虛則生津無(wú)力，津聚成痰，痰凝腎絡(luò)；氣虛則行血無(wú)力，血行遲緩，血脈瘀滯，痰瘀脈絡(luò)。由此可見(jiàn)，氣陰兩虛、痰凝瘀阻是DN的主要病因病機(jī)，治療應(yīng)以補(bǔ)腎養(yǎng)肺、益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡(luò)為基本原則。金水寶膠囊是一種蟲草菌粉制劑，含有尿嘧啶核苷、麥角甾醇、腺嘌呤核苷、甘露醇、天門冬氨酸等19種氨基酸，并含有鋅、磷、鉀、錳等微量元素及維生素E、維生素B1及維生素B2等多種成分，具有補(bǔ)腎陽(yáng)、養(yǎng)肺陰之功，為平補(bǔ)陰陽(yáng)之品。現(xiàn)代藥理作用研究表明，金水寶膠囊中含有的腺苷、鋅、銅、硒、維生素E等成分能夠直接參與機(jī)體SOD代謝，清除自由基，減少脂質(zhì)過(guò)氧化物，保護(hù)腎臟免受損害；同時(shí)金水寶膠囊能夠有效保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞，穩(wěn)定細(xì)胞溶酶體膜，修復(fù)腎細(xì)胞，改善微循環(huán)，抑制腎微細(xì)血管病變，并能通過(guò)調(diào)整或清除BUN和SCr促進(jìn)機(jī)體內(nèi)環(huán)境趨向平衡，從而減少蛋白尿排泄，阻止腎小管萎縮，保護(hù)腎功能[18]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，且治療后FBG、2hPG、HbA1c、MAU、UAER、CysC、BUN、SCr、MDA、SOD、GSH-Px、SOD及GSH-Px改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組。提示金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦片能夠顯著降低早期DN患者體內(nèi)MAU和氧化應(yīng)激水平，并能有效保護(hù)患者腎功能，延緩疾病進(jìn)展，療效確切，值得臨床推廣。