延遲釓增強-心臟磁共振成像對慢性心力衰竭患者心血管事件預測價值的Meta 分析

楊健，王濤，龐占琪，李世軍

心力衰竭是由于心臟結構或功能異常導致心室充盈或射血功能異常的一組臨床綜合征，分為急性心力衰竭和慢性心力衰竭，后者是各種心臟疾病的終末階段。目前，除常規抗心力衰竭藥物治療外，部分慢性心力衰竭患者需植入埋藏式心律轉復除顫器（implantedcardioverter-defibrillator，ICD），以預防惡性心律失常﹑猝死等心血管事件的發生［1-2］。左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）是評價ICD適應證的重要參考指標，但近年來隨著研究深入，人們逐漸認識到LVEF對心力衰竭患者心血管事件的預測價值有限［3］。而應用延遲釓增強-心臟磁共振成像（LGE-CMR）檢出心肌瘢痕可識別高危心力衰竭患者，進而指導患者使用ICD［4］，但目前尚缺乏多中心﹑大樣本量研究證實其對心力衰竭患者心血管事件的預測價值。本研究采用Meta分析方法評價LGE-CMR對慢性心力衰竭患者心血管事件的預測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed﹑EMBase﹑The Cochrane Library﹑中國知網（CNKI）﹑萬方數據知識服務平臺﹑維普網（VIP）等數據庫，檢索行LGE-CMR檢查的慢性心力衰竭患者的預后，并手動檢索其參考文獻，檢索時間為建庫至2018年1月。中文檢索詞為“慢性心力衰竭”“心臟磁共振成像”“室性心動過速”“埋藏式心律轉復除顫器”“猝死”；英文檢索詞為“chronic heart failure”“cardiac magnetic resonance imaging”“cardiover sion”“ventricular tachycardia”“implantable cardioverter defibrillator”“death”。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準 （1）研究類型：隊列研究和隨機對照研究，語種為中英文，盲法不限；（2）研究對象：行LGECMR檢查的慢性心力衰竭患者，均符合《2016年歐洲心臟病學會（ESC）急慢性心力衰竭診斷和治療指南》［5］中的慢性心力衰竭診斷標準；（3）暴露因素：根據LGE-CMR檢查結果是否存在心肌延遲強化分為LGE（+）組與LGE（-）組，心肌延遲強化定義為增強掃描后信號強度大于遠處參考區域心肌信號強度的2倍標準差；（4）結局指標：心源性死亡﹑室性心律失常﹑心力衰竭再入院等心血管事件。

1.2.2 文獻排除標準 （1）重復文獻；（2）同一機構報道了相似隨訪區間及研究結果的2篇文獻中的低質量文獻；（3）研究數據不完整且聯系作者不能獲取有效數據。

1.3 數據提取 由2位研究者獨立篩選文獻，采用自制資料提取表提取資料，并交叉核對，如遇分歧則咨詢第三方協商解決，缺乏資料盡量與作者聯系予以補充，提取內容包括：納入文獻的基本特征〔包括第一作者﹑發表年份﹑例數﹑年齡﹑高血壓﹑糖尿病﹑紐約心臟病協會（NYHA）分級﹑射血分數（EF）及結局指標〕和文獻質量評價指標（包括組間的選擇偏倚﹑組間的可比性﹑結果的確定）。

1.4 文獻質量評價標準 采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）評價納入文獻的質量，該量表由組間的選擇偏倚（0～4分）﹑組間的可比性（0～2分）﹑結果的確定（0～3分）組成，滿分9分，NOS評分5～9分判定為文獻質量較高。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，計數資料采用OR及其95%CI表示，文獻間的異質性分析采用χ2檢驗（檢驗水準α=0.1），若I2＜50%且P＞0.1，表明各文獻間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若I2≥50%且P≤0.1，表明各文獻間有統計學異質性，分析異質性來源，排除臨床異質性后采用隨機效應模型進行Meta分析。文獻的發表偏倚采用Begg's test檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢898篇文獻，根據文獻納入與排除標準最終納入10篇文獻［4，6-14］，均為隊列研究及英文文獻；包括1 509例患者，其中缺血性心臟病患者414例﹑非缺血性心臟病患者1 095例。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征及質量評價結果 10篇文獻均為高質量文獻，納入文獻的基本特征及質量評價結果見表1～2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 心源性死亡率 5 篇文獻［6-7，9，11，13］報道了心源性死亡率，均為非缺血性心力衰竭患者，各文獻間無統計學異質性（I2=23%，P=0.27），采用固定效應模型進行Meta分析；結果顯示，LGE（+）組患者心源性死亡率高于LGE（-）組，差異有統計學意義〔OR=4.26，95%CI（2.59，7.01），P＜0.000 01，見圖 2〕。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart for literature screening

表2 納入文獻的基本特征及質量評價結果（缺血性心臟病患者）Table 2 General characteristics and quality evaluation results of the involved literatures（ischemic heart disease patients）

2.3.2 室性心律失常發生率 10篇文獻［4，6-14］報道了室性心律失常發生率，各文獻間無統計學異質性（I2=2%，P=0.42），采用固定效應模型進行Meta分析；結果顯示，LGE（+）組患者室性心律失常發生率高于LGE（-）組，差異有統計學意義〔OR=5.61，95%CI（3.91，8.04），P＜0.000 01，見圖3〕。

2.3.2.1 非缺血性心力衰竭 7篇文獻［6-8，11，13-14］研究對象為非缺血性心力衰竭患者，各文獻間無統計學異質性（I2=27%，P=0.23），采用固定效應模型進行Meta分析；結果顯示，LGE（+）組非缺血性心力衰竭患者室性心律失常發生率高于LGE（-）組非缺血性心力衰竭患者，差異有統計學意義〔OR=5.93，95%CI（3.93，8.96），P＜0.000 01，見圖 3〕。

2.3.2.2 缺血性心力衰竭 3篇文獻［4，10，12］研究對象為缺血性心力衰竭患者，各文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.65），采用固定效應模型進行Meta分析；結果顯示，LGE（+）組缺血性心力衰竭患者室性心律失常發生率高于LGE（-）組缺血性心力衰竭患者，差異有統計學意義〔OR=4.68，95%CI（2.23，9.81），P＜0.000 1，見圖3〕。

2.3.2.3 植入ICD患者 7篇文獻［4，7-12］研究對象為植入ICD患者，各文獻間無統計學異質性（I2=24%，P=0.24），采用固定效應模型進行Meta分析；結果顯示，LGE（+）組植入ICD患者室性心律失常（包括無須ICD干預的短陣室性心動過速和ICD干預的持續性室性心動過速）發生率高于LGE（-）組植入ICD患者，差異有統計學意義〔OR=6.65，95%CI（3.38，11.37），P＜0.000 01，見圖 4〕。

圖2 LGE（+）組與LGE（-）組患者心源性死亡率比較的森林圖Figure 2 Forest plot for comparison of cardiac mortality between LGE（+）group and LGE（-）group

圖3 LGE（+）組與LGE（-）組患者室性心律失常發生率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of incidence of ventricular arrhythmia between LGE（+）group and LGE（-）group

表1 納入文獻的基本特征及質量評價結果（非缺血性心臟病患者）Table 1 General characteristics and quality evaluation results of the involved literatures（non-ischemic heart disease patients）

2.3.3 心力衰竭再入院率 4篇文獻［6，9，13-14］報道了心力衰竭再入院率，均為非缺血性心力衰竭患者，各文獻間有統計學異質性（I2=65%，P=0.04），采用隨機效應模型進行Meta分析；結果顯示，兩組患者心力衰竭再入院率比較，差異無統計學意義〔OR=1.71，95%CI（0.69，4.28），P=0.25，見圖5〕。

2.4 敏感性分析 敏感性分析結果顯示，10篇文獻的估計值均在總效應值可信區間內，提示結果較為穩定，見圖6。

圖4 LGE（+）組與LGE（-）組植入ICD患者室性心律失常發生率比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of incidence ventricular arrhythmia in patients with implantation of ICD between LGE（+） group and LGE（-） group

圖5 LGE（+）組與LGE（-）組患者心力衰竭再入院率比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of heart failure-induced rehospitalization rate between LGE（+） group and LGE（-） group

圖6 敏感性分析結果Figure 6 Sensitivity analysis results

2.5 發表偏倚 Begg's test檢驗結果顯示，報道心源性死亡率（t=3.28，P=0.73）﹑室性心律失常發生率（t=3.73，P=0.47）及心力衰竭再入院率（t=5.92，P=0.30）的文獻間無發表偏倚。

3 討論

慢性心力衰竭是各種心臟疾病發展的終末階段，其中50%以上中度慢性心力衰竭患者死于嚴重室性心律失常所致的心源性猝死（SCD）［1］，而ICD能降低心力衰竭患者SCD發生率，故目前推薦將ICD用于心力衰竭患者一級及二級預防。盡管目前有指南推薦植入ICD的適應證主要依據LVEF和NYHA分級，但許多LVEF＞35%的患者仍發生SCD，許多LVEF＜35%的患者卻是SCD低危人群［3］。既往有循證證據顯示，ICD的不適宜放電可增加心力衰竭患者病死率，甚至ICD適宜放電﹑抗心動過速起搏也會增加患者病死率［15-16］，故臨床亟須尋找能有效評價心力衰竭患者預后的方法。

目前，心內膜組織活檢被認為是檢測心肌纖維化的“金標準”，但其屬于有創操作，且鉗夾部位可能影響檢測結果，故臨床應用受限。近年來隨著影像技術發展，LGE-CMR可作為檢測心肌纖維化的一個可行的無創檢查方法。多個研究結果顯示，CMR延遲增強范圍與心肌纖維化范圍幾乎完全吻合；此外，LGE與心肌纖維化組織學標志物及異常強化區明顯相關［17］。一項采用LGE-CMR評估349例缺血性心臟病患者心肌纖維化程度的研究顯示，心肌瘢痕超過心肌組織30%可作為SCD的獨立預測因子及心臟移植的明確指征［18］。ASSOMULL等［19］研究對癥狀性擴張型心肌病患者行CMR檢查，結果顯示，35%的患者存在室壁中層纖維化，且室壁中層纖維化與全因病死率及心血管事件住院率高度相關，提示室壁中層纖維化可作為癥狀性擴張型心肌病患者病死率及住院率的有效預測因子。

本Meta分析結果顯示，LGE（+）組患者心源性死亡率和室性心律失常發生率高于LGE（-）組，與SUJITH等［20］研究結果一致，提示LGE-CMR結果顯示存在心肌延遲強化患者心源性死亡﹑室性心律失常發生率較高，為了減少病因不同導致的異質性，本研究進行亞組分析，結果仍支持上述結論；但兩組患者心力衰竭再入院率間無差異，與MULLER等［21］研究結果不符，但兩篇Meta分析納入文獻數量均較少，可靠性較差，故LGE-CMR對心力衰竭再入院率的預測價值仍需進一步探討。

基于現有文獻，LGE-CMR結果顯示存在心肌延遲強化患者心源性死亡﹑室性心律失常發生率較高，但對心力衰竭再入院率的預測價值有限。本Meta分析存在以下局限：（1）本研究僅納入英文文獻，可能帶來一定偏倚；（2）LGRCMR評價心肌瘢痕的量化指標尚未統一，可能導致納入文獻間存在一定異質性。因此，本Meta分析結果仍需更多高質量﹑大樣本量﹑多中心隨機對照研究進一步證實。