H 型高血壓與冠心病的關(guān)系及外源性葉酸干預(yù)效果研究

章衍達，朱林，洪梅

H型高血壓是一種伴有高同型半胱氨酸血癥的原發(fā)性高血壓。據(jù)調(diào)查結(jié)果顯示，H型高血壓患者數(shù)量約占我國高血壓患者總數(shù)的75%，其中男性約占91%﹑女性約占60%［1］。GRAHAM等［2］研究結(jié)果顯示，H型高血壓患者心血管事件發(fā)生率是單純高血壓患者的5倍，同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）作為心腦血管疾病的獨立危險因素，與心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，針對H型高血壓患者除控制血壓達標(biāo)外，降低Hcy亦可獲益。本研究旨在探討H型高血壓與冠心病的關(guān)系及外源性葉酸干預(yù)效果，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年1—11月在南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科門診就診及住院的高血壓患者158例，根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果分為冠心病組78例和非冠心病組80例，并將其中98例H型高血壓患者隨機分為對照組40例和干預(yù)組58例。對照組中男21例，女19例；年齡46～87歲，平均年齡（69.0±9.4）歲。干預(yù)組中男37例，女21例；年齡36～88歲，平均年齡（65.2±9.7）歲。對照組和干預(yù)組患者性別（χ2=0.009）﹑年齡（t=1.930）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 診斷與排除標(biāo)準(zhǔn)1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 高血壓符合《中國高血壓防治指南2010》［3］中的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)；冠心病符合《2014 ACC/AHA/AATS/PCNA/SCAI/STS穩(wěn)定性缺血性心臟病診斷和治療指南》［4］中的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)，即左前降支﹑左回旋支和右冠狀動脈及其主要分支中至少1支狹窄率≥50%或患者有明確冠心病病史。血漿Hcy水平≥10 μmol/L的高血壓為H型高血壓［2］。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并急慢性感染﹑腫瘤﹑血液系統(tǒng)疾病﹑風(fēng)濕免疫性疾病﹑嚴(yán)重肝腎功能不全者；（2）近1個月內(nèi)服用B族維生素（如葉酸﹑維生素B12﹑維生素B6等）制劑者。

1.3 治療方法 對照組和干預(yù)組患者根據(jù)具體病情制定個體化降壓方案，將血壓控制在140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以下，常用降壓藥物包括硝苯地平控釋片（德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)）﹑培哚普利吲達帕胺片〔施維雅（天津）制藥有限公司生產(chǎn)〕﹑苯磺酸左旋氨氯地平片〔施慧達藥業(yè)集團（吉林）有限公司生產(chǎn)〕﹑呋塞米片（江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）﹑螺內(nèi)酯片（江蘇正大豐海制藥有限公司生產(chǎn)）等。在個體化降壓方案治療基礎(chǔ)上，干預(yù)組患者給予葉酸片（常州制藥廠有限公司生產(chǎn)）治療，1片/次，1次/周；對照組患者給予安慰劑（南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院提供）治療，1片/次，1次/周。對照組和干預(yù)組患者均治療3個月，治療期間保持日常飲食習(xí)慣，未服用其他含葉酸或B族維生素的藥物。

1.4 觀察指標(biāo) 采集所有患者空腹12 h后靜脈血，采用全自動血液分析儀檢測血漿Hcy﹑葉酸水平。比較冠心病組和非冠心病組患者性別﹑年齡及血漿Hcy﹑葉酸水平；對照組和干預(yù)組患者門診復(fù)診或電話隨訪3個月，比較治療前及治療后1﹑3個月血漿Hcy﹑葉酸水平，并記錄隨訪期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)及不良心血管事件（包括心肌梗死﹑缺血性腦卒中﹑出血性腦卒中和心源性死亡）發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；高血壓并冠心病影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 冠心病組與非冠心病組患者性別﹑年齡及血漿Hcy﹑葉酸水平比較 冠心病組與非冠心病組患者性別﹑年齡及血漿葉酸水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；冠心病組患者血漿Hcy水平高于非冠心病組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 多因素Logistic回歸分析 將年齡（賦值：＜60歲=0，≥60歲=1）﹑血漿Hcy水平（賦值：＜10 μmol/L=0，≥10 μmol/L=1）﹑血漿葉酸水平（賦值：＜6.59 μg/L=0，≥6.59 μg/L=1）作為自變量，將冠心病（賦值：無=0，有=1）作為因變量進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血漿Hcy水平≥10 μmol/L是高血壓并冠心病的獨立危險因素（P＜0.05，見表2）。

表1 冠心病組與非冠心病組患者性別﹑年齡及血漿Hcy﹑葉酸水平比較Table 1 Comparison of gender，age，plasma levels of Hcy and folic acid between CHD group and non-CHD group

表2 高血壓并冠心病影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of CHD in patients with hypertension

2.3 對照組與干預(yù)組患者治療前后血漿Hcy﹑葉酸水平比較 治療前對照組與干預(yù)組患者血漿Hcy﹑葉酸水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后1﹑3個月干預(yù)組患者血漿Hcy水平低于對照組，血漿葉酸水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表3 對照組與干預(yù)組患者治療前后血漿Hcy﹑葉酸水平比較（）Table 3 Comparison of plasma levels of Hcy and folic acid between control group and intervention group before and after treatment

表3 對照組與干預(yù)組患者治療前后血漿Hcy﹑葉酸水平比較（）Table 3 Comparison of plasma levels of Hcy and folic acid between control group and intervention group before and after treatment

Hcy（μmol/L） 葉酸（μg/L）治療前 治療后1個月 治療后3個月 治療前 治療后1個月 治療后3個月對照組 4017.10±6.24 19.29±11.80 15.91±4.78 12.64±6.6714.77±7.23 14.05±6.50干預(yù)組 5816.92±6.40 13.14±3.83 10.72±2.42 11.82±4.7217.38±5.25 18.09±4.85 t值 0.279 13.714 18.475 2.451 15.721 11.611 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05組別 例數(shù)

2.4 對照組與干預(yù)組患者隨訪期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)及不良心血管事件發(fā)生情況 對照組與干預(yù)組患者隨訪期間均未出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)及不良心血管事件。

3 討論

眾所周知，高血壓是心血管疾病的重要危險因素之一，控制血壓可有效降低患者遠(yuǎn)期心血管事件發(fā)生率，進而改善患者預(yù)后。近年來，Hcy作為心血管疾病的獨立危險因素越來越受到臨床關(guān)注，血液中Hcy水平升高可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷﹑血管平滑肌增殖﹑血小板功能增強等［5-6］，進而促進心血管疾病發(fā)生發(fā)展?！吨袊哐獕悍乐沃改?010》［3］明確指出高同型半胱氨酸血癥是心血管疾病的危險因素之一。

Hcy是一種含巰基氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的重要中間產(chǎn)物之一，其自身并不參與蛋白質(zhì)合成。Hcy不僅可以直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，還可以通過自氧化產(chǎn)生的活性氧而抑制一氧化氮（NO）合成并促進其分解，從而影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能［7］。此外，Hcy還能促進血管平滑肌增殖，破壞血管結(jié)構(gòu)，進而導(dǎo)致血管重塑；增加血小板黏附性，促進血栓形成；其通過加重脂代謝紊亂和激活炎性反應(yīng)等途徑而促進動脈粥樣硬化形成，進而增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險［8-9］。胡兆霆等［10］研究結(jié)果顯示，H型高血壓患者易發(fā)生動脈結(jié)構(gòu)改變及功能損傷，導(dǎo)致卒中等心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險增加。NAUREEN等［11］研究表明，血漿Hcy水平是冠心病的預(yù)測因子，尤其是預(yù)測動脈粥樣硬化患者冠心病發(fā)生風(fēng)險。目前主流醫(yī)學(xué)觀點認(rèn)為，高同型半胱氨酸血癥主要與遺傳因素和環(huán)境因素有關(guān)，如參與Hcy合成﹑代謝的相關(guān)酶（包括5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶﹑蛋氨酸合成酶及胱硫醚-β-合酶等）缺陷可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，特別是MTHFR C677T基因編碼區(qū)的點突變導(dǎo)致的胱硫醚-β-合酶活性降低［12］。此外，葉酸﹑維生素B6﹑維生素B12缺乏及腎功能不全導(dǎo)致含硫氨基酸排泄下降﹑甲狀腺功能減退﹑藥物（如卡馬西平﹑異煙肼﹑貝那普利）等亦被認(rèn)為是高同型半胱氨酸血癥的重要發(fā)病原因［13］。本研究結(jié)果顯示，冠心病組患者血漿Hcy水平高于非冠心病組，提示血漿Hcy水平可能與高血壓并冠心病有關(guān)；進一步行多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血漿Hcy水平≥10 μmol/L是高血壓并冠心病的獨立危險因素，提示H型高血壓患者冠心病發(fā)生風(fēng)險較高。一項Meta分析結(jié)果顯示，血Hcy 每升高5 μmol/L則冠心病發(fā)生風(fēng)險增加33%，腦卒中發(fā)生風(fēng)險增加65%，腦卒中患者再次復(fù)發(fā)風(fēng)險增加74%；而血Hcy每降低3 μmol/L則缺血性心臟病發(fā)生風(fēng)險降低11%，腦卒中發(fā)生風(fēng)險降低24%［14］。因此除血壓達標(biāo)外，降低血漿Hcy水平對降低H型高血壓患者遠(yuǎn)期心血管事件發(fā)生率和病死率亦至關(guān)重要。

B族維生素（包括葉酸﹑維生素B6﹑維生素B12）與Hcy代謝密切相關(guān)，故目前治療高同型半胱氨酸血癥的主要方法是補充葉酸。既往研究結(jié)果顯示，血清葉酸﹑維生素B6﹑維生素B12水平與血清Hcy水平呈負(fù)相關(guān)，且補充外源性葉酸和維生素B可有效降低血清Hcy水平［15］及抑制動脈粥樣硬化［16］。馬來酸依那普利葉酸片屬于固定配方制劑，具有良好的降壓﹑降Hcy作用，但由于依那普利屬于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，故部分患者存在不耐受情況。本研究在個體化降壓方案治療基礎(chǔ)上補充外源性葉酸，結(jié)果顯示，治療后1﹑3個月干預(yù)組患者血漿Hcy水平低于對照組，血漿葉酸水平高于對照組，提示補充外源性葉酸能有效降低H型高血壓患者Hcy水平。另外，通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)增加葉酸﹑B族維生素攝入量及運動干預(yù)同樣具有輔助治療H型高血壓的作用［17］。目前，關(guān)于補充外源性葉酸獲益仍存在爭議。有研究結(jié)果顯示，補充葉酸可有效降低H型高血壓患者血Hcy水平及心腦血管發(fā)生風(fēng)險［18］；亦有研究結(jié)果顯示，補充葉酸可有效降低H型高血壓患者血Hcy水平，但并不能降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險［19］。CSPPT研究［20］結(jié)果顯示，基礎(chǔ)葉酸水平較低人群補充外源性葉酸的獲益更大，并認(rèn)為可能是由于葉酸治療具有一定“天花板效應(yīng)”，該試驗結(jié)果或許可以解釋多個研究結(jié)果相悖的原因。

綜上所述，H型高血壓患者冠心病發(fā)生風(fēng)險較高，而補充外源性葉酸可有效降低H型高血壓患者血漿Hcy水平，且安全性較高。但本研究樣本量較小﹑觀察指標(biāo)較少﹑隨訪時間較短，故降低血漿Hcy水平是否降低H型高血壓患者遠(yuǎn)期不良心血管事件發(fā)生率及病死率尚未明確，仍有待進一步研究證實。

作者貢獻：章衍達﹑洪梅進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施與可行性分析；章衍達﹑朱林進行數(shù)據(jù)收集﹑整理﹑分析；章衍達﹑朱林﹑洪梅進行結(jié)果分析與解釋；章衍達負(fù)責(zé)撰寫論文；洪梅負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；洪梅對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。