左西孟旦與米力農對充血性心力衰竭患者影響的對比研究

牛炳英，李博，王芙蕊，武江濤，黃曉莉

充血性心力衰竭是指慢性心肌病變和長期心室負荷過重導致心肌收縮力減弱﹑心排血量降低，不能滿足機體組織代謝需求而出現的以肺循環和體循環被動性充血﹑器官及組織血液灌注不足為主要特征的臨床綜合征［1-2］，主要臨床表現包括疲乏無力﹑呼吸困難﹑血壓降低﹑皮膚蒼白或發紺﹑肢體水腫﹑液體潴留等，并易引發其他臟器功能障礙，有效改善心功能﹑增強心肌收縮力﹑修復受損心肌是充血性心力衰竭的主要治療原則［3-4］。

米力農屬于磷酸二酯酶抑制劑，兼有正性肌力和血管擴張作用，可通過擴張血管平滑肌而降低心臟負荷，是臨床治療充血性心力衰竭的常用藥物之一。左西孟旦是一種新型鈣離子增敏劑，與米力農一樣兼有正性肌力和擴張血管作用，有利于增加充血性心力衰竭患者心室收縮壓和容量，改善心肌細胞血液灌注，但左西孟旦能否替代米力農目前尚存在一定爭議［5］。本研究旨在比較左西孟旦與米力農對充血性心力衰竭患者的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）遵醫囑按時服藥﹑定期復診且臨床資料完整；（2）紐約心臟病協會（NYHA）分級Ⅲ～Ⅳ級，經靜脈給予利尿劑和血管擴張劑后效果欠佳需采用正性肌力藥物治療。排除標準：（1）單純瓣膜狹窄所致心力衰竭或存在機械性阻塞性心臟病而影響心室充盈和射血功能者；（2）合并嚴重肝﹑腎﹑腦等器質性疾病或嚴重免疫系統﹑消化系統﹑血液系統疾病者；（3）合并癲癇﹑癡呆等而無法配合治療者；（4）妊娠或哺乳期婦女；（5）對本研究所用藥物過敏或入組前3個月內服用過左西孟旦或米力農者。

1.2 一般資料 選取2015—2016年石家莊市鹿泉人民醫院收治的充血性心力衰竭患者150例，均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》［6］中的充血性心力衰竭診斷標準，并經心電圖﹑超聲心動圖和動脈血氣分析等檢查確診。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組與觀察組，每組75例。對照組中男42例，女33例；年齡32～70歲，平均年齡（57.2±9.4）歲；NYHA分級：Ⅲ級54例，Ⅳ級21例。觀察組中男45例，女30例；年齡30～69歲，平均年齡（57.0±9.1）歲；NYHA分級：Ⅲ級52例，Ⅳ級23例。兩組患者性別（χ2=1.248）﹑年齡（t=0.947）﹑NYHA分級（χ2=2.012）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經石家莊市鹿泉人民醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.3 方法 兩組患者均給予常規抗心力衰竭治療，包括使用利尿劑﹑洋地黃類藥物﹑β-受體阻滯劑及血管緊張素受體阻斷劑等。在常規抗心力衰竭治療基礎上，對照組患者給予米力農注射液（魯南貝特制藥有限公司生產，國藥準字H10970051）治療，負荷劑量25.00～75.00 μg/kg緩慢靜脈滴注 5～10 min，之后以 0.25～1.00 μg?kg-1?min-1速率靜脈泵注，每日最大劑量不超過1.13 mg/kg，連續治療7 d；觀察組患者給予左西孟旦注射液（成都圣諾生物制藥有限公司生產，國藥準字H201101104）治療，負荷劑量6.00～12.00 μg/kg靜脈滴注 10 min以上，無異常者以 0.10 μg?kg-1?min-1速率靜脈泵注1 h，之后以0.20 μg?kg-1?min-1速率持續靜脈泵注24 h，連續治療7 d。

1.4 觀察指標

1.4.1 心功能指標 分別于用藥前1 d和治療后第2天采用Philips 5500彩色多普勒超聲診斷儀測定兩組患者每搏輸出量（SV）﹑左心室射血分數（LVEF），并計算心臟指數（CI）。

1.4.2 血清N末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）﹑同型半胱氨酸（Hcy）水平 分別于用藥前1 d和治療后第2天采集兩組患者空腹外周靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑5 cm），采用電化學發光法檢測血清NT-proBNP水平，采用雙試劑循環酶法檢測血清Hcy水平，所用儀器為深圳邁瑞BS-300全自動生化分析儀。

1.4.3 臨床療效 臨床療效判定標準：以治療后心力衰竭癥狀基本消失﹑心功能指標明顯改善為顯效，以治療后心力衰竭癥狀有所緩解﹑心功能指標有所改善為有效，以治療后心力衰竭癥狀﹑心功能指標均無改善或出現惡化為無效。

1.4.4 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（x ±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以百分數表示，采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 心功能指標 治療前兩組患者SV﹑LVEF﹑CI比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者SV大于對照組，LVEF﹑CI高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 血清NT-proBNP﹑Hcy水平 治療前兩組患者血清NT-proBNP﹑Hcy水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清NT-proBNP﹑Hcy水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 臨床療效 兩組患者臨床療效比較，差異無統計學意義（u=1.636，P=0.102，見表3）。

2.4 不良反應 治療期間觀察組患者不良反應發生率（5.3%）低于對照組（16.0%），差異有統計學意義（χ2=4.478，P＜0.05，見表 4）。

表2 兩組患者治療前后血清NT-proBNP﹑Hcy水平比較（）Table 2 Comparison of serum levels of NT-proBNP and Hcy between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后血清NT-proBNP﹑Hcy水平比較（）Table 2 Comparison of serum levels of NT-proBNP and Hcy between the two groups before and after treatment

注：NT-proBNP=N末端B型利鈉肽前體，Hcy=同型半胱氨酸

組別 例數 NT-proBNP（ng/L） Hcy（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 75 6 432.36±418.71 3 451.93±213.25 22.45±8.47 19.51±5.63觀察組 75 6 424.89±420.84 2 523.50±182.74 23.08±8.23 15.82±4.97 t值 0.109 28.630 0.462 4.255 P 值 0.913 ＜0.001 0.645 ＜0.001

表3 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of clinical effect between the two groups

表4 兩組患者治療期間不良反應發生情況〔n（%）〕Table 4 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

表4 兩組患者治療期間不良反應發生情況〔n（%）〕Table 4 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

組別 例數 頭痛 惡心 血壓異常 心律失常對照組 75 5（6.7） 1（1.3） 3（4.0） 3（4.0）觀察組 75 1（1.3） 2（2.7） 1（1.3） 0

3 討論

近年來，隨著人們生活節奏加快﹑工作壓力增大，我國充血性心力衰竭發病率呈現逐年升高趨勢，已成為公共衛生問題之一［7］。目前，臨床主要采用利尿劑﹑洋地黃類藥物﹑正性肌力藥及血管擴張劑等對充血性心力衰竭患者進行對癥支持治療，雖可在一定程度上改善患者臨床癥狀，但部分藥物在增強心肌收縮力同時會導致心肌耗氧量增加，易誘發心律失常等［8-9］，因此需在改善患者臨床癥狀同時抑制心肌重構﹑逆轉心肌肥厚，從而延緩充血性心力衰竭病程進展。

近年研究發現，Ca2+內流可導致心肌耗氧量增加﹑心肌舒張功能障礙，進而誘發惡性心律失常﹑充血性心力衰竭等。左西孟旦是一種新型鈣離子增敏劑，與米力農一樣兼有正性肌力和擴張血管作用，并可通過開放平滑肌細胞膜和線粒體膜ATP敏感性K+通道而擴張血管及微血管﹑減輕心臟前后負荷﹑降低體循環循環阻力，有利于保護心肌﹑改善血流動力學。本研究結果顯示，治療后觀察組患者SV大于對照組，LVEF﹑CI高于對照組，提示與米力農相比，左西孟旦可更有效地增強充血性心力衰竭患者心臟收縮力，改善患者心功能，與張曉娟等［10］研究結果一致。

表1 兩組患者治療前后心功能指標比較（）Table 1 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

表1 兩組患者治療前后心功能指標比較（）Table 1 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

注：SV=每搏輸出量，LVEF=左心室射血分數，CI=心臟指數

組別 例數 SV（ml） LVEF（%） CI〔L?min-1?（m2）-1〕治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 75 62.02±11.87 69.17±13.26 31.82±6.38 36.91±5.86 2.46±0.51 3.15±0.64觀察組 75 62.11±11.65 74.89±14.74 32.03±6.17 39.62±6.24 2.42±0.55 3.72±0.78 t值 0.047 2.499 0.205 2.742 0.462 4.893 P值 0.963 0.014 0.838 0.007 0.645 ＜0.001

NT-proBNP主要由心室肌細胞合成與分泌，是近年發現的心臟標志物之一。研究表明，血清NT-proBNP水平與慢性心力衰竭患者病情嚴重程度呈正相關［11］。Hcy可通過促進氧自由基大量產生而導致脂質過氧化﹑氧化型低密度脂蛋白增加，進而引起血管內皮細胞損傷，其在充血性心力衰竭發生發展過程中具有重要作用［12］。施晶晶等［13］研究表明，與米力農相比，左西孟旦能更有效地降低老年急性心肌梗死合并心力衰竭患者血清NT-proBNP水平，改善患者心功能。本研究結果顯示，治療后觀察組患者血清NT-proBNP﹑Hcy水平低于對照組，提示與米力農相比，左西孟旦能更有效地降低充血性心力衰竭患者血清NT-proBNP﹑Hcy水平，分析其原因為左西孟旦具有調節細胞因子和神經內分泌信號作用，可通過調節神經內分泌﹑抑制氧化應激反應等而減輕心肌細胞凋亡或心肌重構，有利于修復受損的心肌細胞。

本研究結果顯示，兩組患者臨床療效間無明顯差異，表明左西孟旦與米力農治療充血性心力衰竭的臨床療效相似；治療期間觀察組患者不良反應發生率低于對照組，提示左西孟旦治療充血性心力衰竭的安全性較高，與既往文獻報道相符［14-15］，分析其機制為：左西孟旦主要通過結合心肌肌鈣蛋白C而促進心肌收縮，收縮期心肌細胞內Ca2+濃度升高時左西孟旦與心肌肌鈣蛋白C結合，舒張期心肌細胞內Ca2+濃度降低時左西孟旦從心肌肌鈣蛋白C上解離，其在增強心肌收縮力時并未增加心肌細胞內Ca2+濃度，有利于減少心肌細胞內Ca2+超載所致心律失常﹑血壓降低等的發生。

綜上所述，左西孟旦與米力農治療充血性心力衰竭的臨床療效相似，而與米力農相比，左西孟旦能更有效地改善充血性心力衰竭患者心功能，降低血清NT-proBNP﹑Hcy水平，且安全性較高，值得臨床推廣應用。