瑞舒伐他汀聯合曲美他嗪對慢性心力衰竭患者心功能的影響

楊飛飛，馬慧琴，李卿慧

(寧夏回族自治區人民醫院，寧夏 銀川 750002)

慢性心力衰竭是指任何心血管疾病引起的一個心臟結構、功能的異常，而導致的一個以運動耐力下降及神經內分泌激活為特征的臨床綜合征。隨著人口老齡化、冠心病和心肌梗死后存活患者的增加，慢性心力衰竭的發病率也有升高趨勢。在我國，老年心力衰竭的患病率高達 20%，導致其死亡的原因包括心律失常、泵衰竭和猝死[1]。盡管用于心力衰竭的常規藥物很多，但均不能完全阻斷慢性心力衰竭的進展[2]。有關于慢性心力衰竭的生理和病理學機制仍然是研究的熱點問題。C -反應蛋白 (C-reactive protein，CRP) 是人體非特異性免疫炎性反應標志物，其濃度的升高與 ACS的嚴重程度及預后密切相關[3]。hs-CRP的升高與炎性反應的活動相關。目前，臨床上主要應用 N 末端腦鈉肽前體 (NT - Pro BNP) 的水平來評價心衰的進展和預后。曲美他嗪能顯著提高左室射血分數，增強心臟收縮功能，對心力衰竭患者的治療發揮重要作用[4]。本研究探討瑞舒伐他汀聯合曲美他嗪是否能夠較單獨給予瑞舒伐他汀或曲美他嗪更大程度的降低慢性心力衰竭患者(hs-CRP)水平及Nt-pro BNP 水平，改善心功能及增加患者運動耐量。

1 資料與方法

1.1研究對象及分組：納入標準：符合2007年慢性心力衰竭診斷治療指南的診斷標準[5]；心功能分級按照紐約心臟病協會 (NYHA) 制定的心功能分級標準確定為Ⅱ～Ⅳ級；入選患者入選前至少3個月內血流動力學指標穩定，接受常規的心衰藥物治療。

排除標準:①入院前一直服用他汀類藥物及曲美他嗪；②受到嚴重感染者；③嚴重肝腎功能不全者；④他汀類藥物過敏者；⑤腦卒中患者；⑥急性心力衰竭患者；⑦患者血流動力學狀態不穩定；⑧患有急性冠脈綜合征、惡性腫瘤、類風濕性關節炎、糖尿病、肺部疾病、甲狀腺疾病、嚴重高脂血癥等疾病。

選取2014年10月～2016年8月在本院住院治療的符合標準的慢性心力衰竭患者160例作為研究對象，其中男122例，女38例，年齡55～83歲，平均(64.3±9.2)歲；病因包括：擴張心肌病28例、缺血性心肌病71例、高血壓性心臟病25例、瓣膜病心臟病36例；NYHA心功能分級標準：Ⅱ級40例、Ⅲ級72例、Ⅳ級48例。將其隨機分為瑞舒伐他汀組、曲美他嗪組、瑞舒伐他汀聯合曲美他嗪組(聯合組)和對照組，每組各40例，同時選取40例老年健康人作為健康組，其中男32例，女8例，年齡58～79歲，平均(63.7±5.8)歲，排除有高血壓、低血壓、嚴重高脂血癥、甲狀腺疾病、類風濕性關節炎、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、肺部疾病、肝腎功能不全、嚴重感染、惡性腫瘤等。健康組與其他四組患者在年齡、性別等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法及標本采集：對照組患者接受常規的慢性心力衰竭藥物的治療，包括阿司匹林、血管擴張劑、利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、螺內酯、β受體阻滯劑等藥物。瑞舒伐他汀組患者在此基礎上增加使用瑞舒伐他汀鈣(阿斯利康制藥有限公司，10 mg/片)，10 mg/次，1次/晚；曲美他嗪組在此基礎上加用曲美他嗪(萬爽力，法國施維雅制藥公司生產，20 mg，3次/d)；聯合組在常規藥物基礎上聯合瑞舒伐他汀和曲美他嗪，各組均用藥4周。

各組研究對象入選后行彩色多普勒超聲檢測心功能(LVED、LVES、LVEF、FS)，記錄癥狀和體征，測定血脂、血糖、肝腎功能等生化指標。入院后次日清晨以及治療結束后次日各組患者空腹抽取肘靜脈血2 ml，健康組清晨空腹抽取肘部靜脈血2 ml，每次抽血前靜息10～15 min，使用離心機離心(3 000 r/min，10 min)后，取血清，放于- 80℃的冰箱中保存。使用羅氏Cobas e601全自動電化學發光免疫分析儀，采用電化學發光免疫法測定慢性心衰患者的血清hs-CRP、NT-Pro BNP水平。住院期間血流動力學穩定后以及藥物治療4周后分別進行6分鐘步行試驗。

2 結果

2.1一般資料比較：各組年齡、性別、吸煙、糖尿病、高血壓、血脂異常等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

2.2不同心功能患者循環血中 Nt-pro BNP 水平變化：與心功能Ⅳ級患者比較，Ⅲ級患者循環血中 Nt-pro BNP的濃度明顯降低，差異有統計學意義[(845.67±208.48)pg/ml vs (1 337.42±347.68)pg/ml，P<0.05]。

2.3各組治療前后循環血Nt-pro BNP水平變化：各組患者入院時Nt-pro BNP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療4周后，各組Nt-pro BNP水平較入院時均不同程度降低，差異有統計學意義(P<0.05)，其中聯合組降低最為顯著，差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。

2.4各組治療前后循環血中hs-CRP水平變化：各組患者入院時hs-CRP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療4周后，瑞舒伐他汀組、曲美他嗪組、聯合組三組hs-CRP水平較入院時均不同程度降低，差異有統計學意義(P<0.05)，其中聯合組降低最為顯著，差異有統計學意義(P<0.01)，對照組與治療前差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.5各組治療前后6分鐘步行距離變化：各組入院時6分鐘步行距離比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療4周后，各組6分鐘步行距離較入院時均不同程度增加，差異有統計學意義(P<0.05)，其中聯合組增加最為顯著，差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。

2.6各組心功能參數變化：各組患者入院時心功能參數比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療4周后，各組患者心功能參數較入院時均不同程度改善，差異有統計學意義(P<0.05)，其中聯合組改善最為明顯，差異有統計學意義(P<0.01)，見表3。

組別性別(男/女)年齡(歲)收縮壓(mm Hg)舒張壓(mm Hg)病程(年)體質量指數(kg/m2)瑞舒伐他汀組32/864.2±7.5118.45±15.7378.56±12.589.32±1.5425.32±1.35曲美他嗪組30/1062.6±9.3119.45±19.2577.78±14.638.58±2.3623.78±2.26聯合組29/1164.7±3.8117.45±10.7979.56±10.489.69±1.2624.57±1.73對照組31/961.5±6.9120.45±17.2578.93±11.5810.26±1.0324.12±2.04健康組32/863.7±5.8119.45±18.0379.32±11.367.89±2.7525.14±1.05組別心功能NYHA分級空腹血糖(mmol/L)總膽固醇(mmol/L)三酰甘油(mmol/L)谷丙轉氨酶(U/L)肌酐(μmol/L)瑞舒伐他汀組3.54±0.265.87±1.074.56±1.321.42±0.3530.12±7.35126.56±38.75曲美他嗪組3.63±0.195.43±2.034.78±1.341.39±0.5128.72±8.56128.43±36.76聯合組3.48±0.255.64±1.984.29±1.531.40±0.3731.23±6.97130.35±34.56對照組3.56±0.165.71±1.364.45±1.361.41±0.2829.47±8.36129.46±35.76健康組3.42±1.955.53±1.094.27±1.581.39±0.6030.36±7.58130.58±36.23

注：各組間各項比較，P>0.05；1 mm Hg=0.1333 kPa

組別Nt-pro BNP水平 入院時 治療4周后 hs-CRP水平 入院時 治療4周后 6 min步行距離變化 入院時 治療4周后 瑞舒伐他汀組1 386.45±324.67368.45±82.46①②27.56±2.688.45±1.56④⑤192.31±30.24368.45±82.46⑦⑧曲美他嗪組1 325.58±380.68984.64±156.74①②26.87±2.5313.34±3.65④⑤187.68±34.29372.61±81.26⑦⑧聯合組1 357.48±348.46634.65±178.56①③27.87±2.157.23±1.67④⑥188.61±31.25438.59±93.58⑦⑨對照組1 368.42±336.721 089.52±167.43①27.98±2.7825.73±2.56189.56±32.58286.35±58.24⑦健康組579.45±128.584.78±2.64465.76±26.75

注：與入院時比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05，③P<0.01；與入院時比較，④P<0.05；與對照組比較，⑤P<0.05，⑥P<0.01；與入院時比較，⑦P<0.05；與對照組比較，⑧P<0.05，⑨P<0.01

組別左室舒張末期內徑(LVED) 入院時 治療4周后 收縮末期內徑(LVES) 入院時 治療4周后 左室射血分數(LVEF) 入院時 治療4周后 左室短軸縮短率(FS) 入院時 治療4周后 瑞舒伐他汀組63.45±4.5655.38±5.25①②54.23±6.1243.67±6.73①②34.56±5.3242.78±6.74①②19.34±2.5822.52±2.96①②曲美他嗪組64.67±3.8954.57±5.83①②53.46±6.4542.86±7.53①②33.78±5.4643.13±5.89①②18.95±3.2522.24±2.53①② 聯合組62.78±4.8950.78±5.57①③53.78±6.3440.13±6.58①③33.67±5.7349.24±5.47①③19.58±2.6923.59±2.58①③對照組63.58±4.5361.94±4.58①54.15±6.0553.45±5.67①34.12±5.2638.56±5.79①18.59±3.8419.86±2.89①健康組46.67±6.4525.67±3.5365.58±5.2331.67±3.56

注：與入院時比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05，③P<0.01

2.7血漿Nt-pro BNP水平與心功能參數及6分鐘步行距離的相關分析：血漿Nt-proBNP水平與LVED、LVES呈正相關，差異有統計學意義(r=0.356，0.289，P<0.05)，與LVEF、FS、6分鐘步行距離呈負相關，差異有統計學意義(r=-0.612，-0.476，-0.358，P<0.05)。

2.8不良反應：各組患者治療期間均未見藥物相關不良反應。

3 討論

心力衰竭是由于各種原因的心肌損傷(如心肌梗死、炎性反應等)而引起心肌結構和功能的變化，最后導致心室泵血功能下降，其發展的基本機制是心室重構，與心肌鈣轉運失常密切相關[6]，其間有多種內源性神經內分泌和細胞因子的參與[7]。及時診斷、規范化治療、準確進行危險分層及預后評估顯得至關重要。然而，癥狀和體征的診斷敏感性(50%～73%)和特異性(54%～78%)都比較低[8]，往往會誤導醫生診斷和治療。心力衰竭生物標記物可填補缺陷，其主要依賴于心力衰竭的內在機制，即纖維化、炎性反應、氧化應激、心肌損傷、神經激素紊亂及心肌和基質重構等。

C-反應蛋白的生物學特性是對影響炎性反應進行識別、對防御物質進行激活，并且刺激補體的經典途徑，加快炎性反應介質整體釋放速度，確保靶細胞在短時間內溶解，從而促使細胞凋亡[9]。翟哲民等人發現，他汀類藥物除了可以對患者炎性反應的反應強度、CRP水平進行有效控制，還能夠避免出現心血管類病癥[10]。

腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)主要來源于心肌細胞，經裂解后生成具有生理活性的BNP和無活性的代謝產物Nt-pro BNP。NT-pro BNP在臨床上被列為心力衰竭診斷的實驗室檢查指標。NT-pro BNP對于慢性心力衰竭的診斷具有較高的敏感性和特異性，BNP也被作為是判斷慢性心力衰竭患者預后的重要指標，水平越高，患者死亡的風險越大。NT-pro BNP是目前診斷心衰和評價治療效果的常用臨床指標。循環血漿中BNP濃度的增高提示心功能預后不良[11]。6分鐘步行試驗常用于心臟病患者的臨床診斷與康復治療，能夠較客觀地評價心功能，尤其適用于中-重度心功能不全及年老體弱的患者。有研究結果表明，Nt-pro BNP水平和6分鐘步行試驗均可判斷心功能狀態和運動耐量，且兩者間具有良好的相關性[12]。本研究顯示，心功能NYHA Ⅲ級心力衰竭患者血中hs-CRP、Nt-pro BNP水平明顯低于心功能IV級患者，隨著心功能越差，患者LVES、LVED越大，LVEF、FS越低，6分鐘步行距離越短，經直線相關分析提示，血漿Nt-pro BNP的濃度與心功能參數LVES、LVED呈正相關，與LVEF、FS、6分鐘步行距離呈負相關，其結果與文獻報道一致。給予心力衰竭常規藥物治療后，患者血中hs-CRP、Nt-pro BNP水平、LVES、LVED均較治療前下降，LVEF、FS、6分鐘步行距離較治療前增加，差異有統計學意義(P<0.05)，提示常規藥物治療后患者心功能明顯好轉。

2007 年瑞舒伐他汀試驗的研究結果顯示，他汀類藥物可以顯著降低心力衰竭患者的住院率[13]。他汀類藥物除具有調脂作用外，還有改善血管內皮功能、抗動脈粥樣硬化、抑制 VSMC 增殖和遷移、減少氧自由基產生及抗炎等功能[14]。動物實驗表明，應用他汀可降低動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細胞及單核細胞的含量，增加斑塊纖維帽的穩定性，這種作用不依賴于其降脂作用[15]。近年來研究表明，心肌細胞能量代謝失調、心肌纖維化及心室重構是慢性心力衰竭的重要因素。曲美他嗪作為線粒體長鏈3-酮酰基輔酶A硫解酶的選擇性抑制劑，其不影響主要血液動力學且不增加心肌氧耗。在慢性心力衰竭的治療中取得了很大進展，也已證實曲美他嗪能使慢性心力衰竭患者的LVEF提高，心室容積下降，改善患者的生活質量[16-17]。另有研究表明，曲美他嗪為新型代謝類細胞保護劑，用于冠心病心衰患者可改善運動耐量，有效降低血漿Nt-pro BNP水平，保護心功能[18]。本研究顯示，心力衰竭患者在常規藥物治療基礎上加用瑞舒伐他汀或曲美他嗪藥物治療后，能更加明顯降低循環血中hs-CRP、Nt-pro BNP水平，改善LVES、LVED、LVEF、FS等心功能參數，增加患者6 min步行距離，說明瑞舒伐他汀及曲美他嗪均能使慢性心力衰竭患者心功能好轉。試驗結果發現聯合瑞舒伐他汀及曲美他嗪治療慢性心力衰竭患者，患者血中hs-CRP、Nt-pro BNP水平降低較對照組、瑞舒伐他汀組及曲美他嗪組更加明顯，改善心功能及增加患者運動耐量更加明顯。

綜上所述，血中hs-CRP、Nt-pro BNP 水平能夠很好評估慢性心力衰竭患者嚴重程度、療效及預后；常規藥物治療及瑞舒伐他汀、曲美他嗪均能降低患者血中hs-CRP、Nt-pro BNP水平，改善患者心功能，增加患者運動耐量；在常規藥物基礎上聯合使用瑞舒伐他汀與曲美他嗪能夠更大程度降低循環血中hs-CRP、 Nt-pro BNP水平，顯著改善患者心功能及增加患者運動耐量，且不增加不良臨床事件。