7-氨基-3-無-3-頭孢環-4-羧酸合成工藝的改進

李日生，何小鵬，毛宏輝，李曉亮

(浙江東邦藥業有限公司，浙江 臨海 317016)

7-氨基-3-無-3-頭孢環-4-羧酸(簡稱7-ANCA)，英文名為 ：7-Amino-3-nor-3-cephem-4-carboxylic acid，分子式 ：C7H8N2O3S，結構如下 ：

7-ANCA是合成第三代頭孢菌素頭孢唑肟、頭孢布坦的重要頭孢母核。其合成步驟較多，難度較大，成本高，對環境污染大，其制備工藝尚不完善[1]。如何降低7-ANCA成本，減少污染，簡化工藝顯得尤為重要。

目前7-ANCA 的合成主要有兩條路線：

路線1 以 7-ACA 為起始原料，經過氨基保護、水解、裂解和脫氨基保護基制得 7-ANCA[2-3]。

圖1 7-ANCA 的合成路線1

路線2以青霉素G鉀鹽為起始原料，經酯化、氧化、開環、閉環、還原、脫保護基等一系列反應步驟得7-ANCA[4～7]。

圖2 7-ANCA 的合成路線2

對比這兩條路線，第一條路線收率低，只有28%，起始原料價格貴，成本高，但反應步聚少，反應條件相對溫和。第二條路線收率較高45%，起始原料價格便宜，成本相對較低，但反應條較苛刻，污染大。筆者以第二條路線為基礎，對其進行了優化和改進，以市場上購買的中間體7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環-4-羧酸對硝基苯甲酯(3-羥基頭孢)為起始原料經過還原雙鍵及還原脫4位保護基、磺酸酯化、脫酯磺酸化、脫7位保護基得7-ANCA。具體路線如圖3。

圖3 改進后7-ANCA 的合成路線

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環-4-羧酸對硝基苯甲酯(3-羥基頭孢)、PGA-450、氫氣均為工業級；Pb-C、對甲基苯磺酰氯、三乙胺、二乙胺、精制鹽酸、碳酸氫鈉為試劑級。

Agilent1200/1260高效液相色譜儀，ARX-500型核磁共振儀，ALPHA傅里葉變換紅外光譜谷儀，梅特勒托利多FE28-Standard 實驗室臺式pH酸度計。

1.2 實驗過程

1.2.1 化合物2的合成

往1000 mL的氫化釜中加二氯甲烷600 mL，7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環-4-羧酸對硝基苯甲酯(化合物1)50g(0.1mol)，Pb-C 2 g攪拌，控制溫度15～25℃，壓力0.1～0.2MPa，反應2～3 h,TLC檢測反應終點(乙酸乙酯∶石油醚=2∶1)。反應結束，過濾，濾液直接用于下步反應，HPLC純度98.6%。

1.2.2 化合物3的合成

把上一步濾液降溫至-20～-15℃，加二乙胺48g(0.41mol)，攪拌10min；加對甲基苯磺酰氯22 g(0.12 mol)，在-20～-15℃，保溫3～4 h，TLC檢測反應終點(乙酸乙酯∶石油醚=2∶1)。反應結束，加5%鹽酸水溶液100 mL攪拌30min，分層，二氯甲烷層減壓濃縮回收二氯甲烷，殘留物加150 mL甲醇，-5℃攪拌2 h，抽濾，在40℃真空干燥，得到白色固體29.5 g，摩爾收率為90.0%，HPLC純度98.2%。熔點：226～229℃。IR(KBr)：3325 cm-1，3029 cm-1，2878 cm-1，1766 cm-1，1690 cm-1，1055 cm-1。1HNMR:(CDCl3，500MHz)δ：3.30(m，3H)，3.63(s，2H)，4.90(d，2H)，5.10(d，1H)，5.93(d，2H)，4.89(dd，1H)，6.45(m，1H)，6.90(s，1H)，7.30(m，5H)。

1.2.3 7-ANCA的合成

往2000mL的四口瓶中，加水1000mL，50g化合物3，碳酸氫鈉13.3g，于15～20℃攪拌溶清。溶清后加固定化青霉素G酰化酶5 g，滴加4%碳酸氫鈉控制pH值為7～8，溫度控制在15～20℃，在pH不變化后，反應結束。過濾固定化青霉素G酰化酶，水層溫度控制在15～20℃，滴加精制鹽酸至pH值為3～4，攪拌1h，過濾，濾餅用甲醇洗滌，在40℃真空干燥得白色固體7-ANCA 32.2 g，HPLC純度大于99.0%，摩爾收率為92.0%。熔點：214～215℃。IR(KBr)：3812 cm-1，1803 cm-1，1614 cm-1，1547 cm-1，1531 cm-1，1417 cm-1，1350 cm-1。1HNMR:(DMSO-d6)δ：3.28(d，1H，SCH2)，3.54(d， 1H，SCH2)，4.70(m，1H，H-6)，4.92(d，1H，H-7)，6.14(d，1H，H-3)。

2 討論與分析

2.1 化合物2的合成

以7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環-4-羧酸對硝基苯甲酯(3-羥基頭孢)為原料，在Pb/C和氫氣的作用下，一步完成了雙鍵還原和脫4位保護基。文獻報道化合物2的合成[8]，以7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環-4-羧酸對硝基苯甲酯(3-羥基頭孢)為原料，在低溫下用硼氫化鈉還原雙鍵，然后在三氟乙酸的作下用脫4位保護基；對比文獻的合成路線，筆者的合成路線步驟縮短，對環境污小，成本低。化合物2不經提純，可以直接進行下一步反應。

2.2 化合物3的合成

在合成化合物3時，用對甲基苯磺酰氯替代文獻報道[8]的甲基磺酰氯，甲基磺酰氯為劇毒品，沸點低，氣味大，工業化生產不易控制；而對甲基苯磺酰氯是固體，非劇毒品，適合于工業化生產。在化合物2成磺酸酯時用二乙胺替代文獻報道[8]三乙胺，二乙胺既能做傅酸劑，又可用來消去反應，文獻報道[8]合成化合物3時，在三乙胺的作用下化合物2和甲基磺酰氯成磺酸酯，然后在二乙胺的作用下脫去磺酸酯成雙鍵。筆者優化后的工藝減少了試劑的種類，方便二乙胺的回收。

2.3 7-ANCA的合成

在合成7-ANCA脫7位保護基時，用酶法代替化學法，以水為溶劑，不使用五氯化磷和吡啶，不但降低了成本，而且減少了污染。用酶法脫7位保護基時，需要控制反應溫度，溫度高雜質大，溫度低反應慢，最佳反應溫度為15～20℃，最佳pH值為7.0～8.0。在7-ANCA析晶時，加7-ANCA晶種最佳pH值=5.0～5.5， pH值過高晶種溶解，沒有起到作用，pH值過低析晶過快，產品雜質多。

3 結論

以7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環-4-羧酸對硝基苯甲酯(3-羥基頭孢)為起始原料，經還原、磺酸酯化、脫酯磺酸化、酶法裂解7位苯乙酰基成功得到頭孢母核7-ANCA，總收率76%，HPLC純度大于99%。優化后的工藝利用Pb/C和氫氣在還原7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環-4-羧酸對硝基苯甲酯(3-羥基頭孢)雙鍵的同時，脫去4位羧基保護，縮短了反應步驟，簡化了后處理工藝；在磺酸酯化、脫酯磺酸化時利用對甲基苯磺酰氯代替了劇毒品甲基磺酰氯，使得工藝更加安全可靠；用酶法去7位保護基，減少了環境污染，降低了生產成本；優化后的工藝操作簡單，對環境污染小，成本低，操作安全，更適合工業化生產。