Osimertinib合成路線圖解

鄧 迪，尹 浩，張 劍*

(1.濰坊醫學院 藥學院，山東 濰坊 261053；2.山東大學 藥學院，山東 濟南 250012)

抗腫瘤藥Osimertinib(商品名為Tagrisso，1)，化學名稱為N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺，分子式：C28H33Nj7O2，研究代碼為AZD9291，CAS登記號：1421373-66-1。Osimertinib是AstraZeneca公司研發的一種口服、不可逆的小分子第三代表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，于2015年11月13日獲得美國FDA加速批準，用于治療第一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療中或治療后病情進展的T790M突變的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者[1-2]。Osimertinib丙烯酰胺側鏈與T790M突變的EGFR酪氨酸激酶活性位點的半胱氨酸殘基()通過Michael加成形成共價鍵，不可逆抑制T790M 耐藥性突變的EGFR的活性，進而起到抗腫瘤作用[3]。本文按起始原料、合成次序的不同，歸納總結了1的合成方法(圖1)。

1 A法

1.1 中間體2的制備

a法[4-5]：以1-甲基吲哚(5)為起始原料，在三氯化鐵或三氯化鋁的作用下，吲哚環3位與2,4-二氯嘧啶(6)發生偶聯反應得到中間體2。

b法[4-5]：以1H-吲哚(7)為起始原料，在甲基溴化鎂作用下，與2,4-二氯嘧啶(6)發生偶聯反應得到8。然后以碘甲烷為甲基化試劑，6的吲哚環N上引入甲基得到中間體2。2步反應總收率44%，產率較低。格氏試劑對反應條件要求較高，碘甲烷有劇毒，限制該方法在工業生產中的應用。

1.2 Osimertinib(1)的制備[4-5]

以4-氟-2-甲氧基苯胺(3)為起始原料，在濃硫酸、硝酸鉀的作用下發生硝化反應得到4。4與中間體2在對甲苯磺酸一水合物的作用下發生取代反應生成9。9溶于N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)溶液中，在N,N-二異丙基乙胺(DIEA)作用下，N,N,N'-三甲基乙二胺親核取代氟原子生成10。或以2,2,2-三氟乙醇為溶劑，N,N-二異丙基乙胺(DIEA)為堿，9與N,N,N'-三甲基乙二胺經微波140℃反應1h,同樣生成10。10經鐵粉還原法還原硝基得到11。11與3-氯丙酰氯發生酰胺化反應得到12。12在三乙胺作用下發生消除反應得到1。或以四氫呋喃和水為溶劑，氫氧化鈉為堿，,11與3-氯丙酰氯直接發生酰化-消除反應得到1。或以N,N-二異丙基乙胺(DIEA)為堿，二氯甲烷為溶劑，11與丙烯酰氯發生酰胺化反應得到1。

2 B法[6]

以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4)為起始原料，經Boc酸酐保護氨基后得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯(13)。13溶于N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)溶液中，在N,N-二異丙基乙胺(DIEA)作用下，N,N,N'-三甲基乙二胺親核取代氟原子得到14。14經鈀碳催化加氫還原得到15。15與丙烯酰氯發生酰胺化反應，然后加入過量鹽酸脫去Boc保護基，得到中間體16。中間體16與2在對甲基苯磺酸作用下發生取代反應得到1。總收率65.4%。

3 C法[7]

以2-氟-4-甲氧基苯胺(17)為原料，與丙烯酰氯發生酰胺化反應得N-(2-氟-4-甲氧基)苯基-2-丙烯酰胺(18)。18溶于N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)溶液中，在N,N-二異丙基乙胺(DIEA)作用下，N,N,N'-三甲基乙二胺親核取代氟原子生成19。19在濃硫酸，硝酸鉀作用下發生硝化反應生成20。20經鈀炭催化氫氣還原或水合肼還原得到中間體16。16與胍基化試劑單氰胺反應生成21。21與商品化試劑(2E)-3-二甲氨基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-丙基-1-酮(22)在氫氧化鈉作用下發生環合反應得到1。總收率28.0%(以鈀碳催化氫氣還原硝基得到16計算產率)。

綜上所述，A法為Osimertinib的原研路線，基本思路是通過起始物料的官能團的逐步累加來制備目標化合物，工藝復雜，合成路線中采用鐵粉還原法還原硝基，反應后處理首先要用離子交換樹脂進行預處理，不利于工業生產；且鐵粉還原產生大量廢液，對環境污染較大。B法優點在于總收率高，采用常溫鈀炭催化加氫還原硝基，反應所需溫度低，后處理簡單，對環境友好，有利于工業化生產；缺點是起始原料12不易得。C法優點在于路線新穎，工藝簡潔，后處理簡單，采用鈀炭催化加氫還原法和水合肼還原法還原硝基，經濟環保；缺點是總產率較低，需要進一步優化工藝路線。綜合來看，A法反應條件要求高，反應操作繁瑣，對環境污染較大。B法和C法工藝簡潔，經濟環保，且均避免了鐵粉還原硝基帶來的問題，進一步優化工藝路線后適用于工業化生產。

圖1 Osimertinib合成路線

Fig.1 Graphical synthetic routes of Osimertinib