右美托咪定不同給藥時(shí)間對(duì)腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)圍術(shù)期細(xì)胞免疫功能的影響

孫鑫，楊雪峰，宋杰

(南通市第一人民醫(yī)院麻醉科，江蘇 南通 226001)

結(jié)腸癌根治術(shù)是目前治療結(jié)腸癌的重要手段之一，腹腔鏡手術(shù)由于其具有出血少，手術(shù)切口小等優(yōu)點(diǎn)，在消化道腫瘤的手術(shù)治療中占有的比例越來(lái)越大[1-2]。但大量研究表明[3-4]，腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)與開(kāi)放手術(shù)相比，其對(duì)圍術(shù)期患者免疫功能依然具有較強(qiáng)的抑制作用。有文獻(xiàn)報(bào)道[5]，右美托咪定可可減輕結(jié)腸癌開(kāi)放性手術(shù)后患者的免疫抑制情況，但其具體機(jī)制不明，且其給藥方式、給藥時(shí)機(jī)及給藥劑量也無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。除此之外，其在腹腔鏡下結(jié)腸癌根治術(shù)中應(yīng)用效果尚無(wú)相關(guān)報(bào)道，國(guó)內(nèi)外相關(guān)方面研究較少。為探索不同給藥時(shí)間對(duì)腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)患者圍術(shù)期細(xì)胞免疫情況，筆者對(duì)60例腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)患者采用采用不同時(shí)間點(diǎn)給予右美托咪定，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2015年1月至2017年1月在南通市第一人民醫(yī)院行腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)患者60例，年齡范圍為50～79歲，體質(zhì)量50～80 kg，ASA Ⅰ～Ⅱ級(jí)，其中男41例，女19例。患者或其近親屬均已簽署知情同意書(shū)后，按隨機(jī)數(shù)字表法分為B組、M組、P組，每組20例。分別在手術(shù)開(kāi)始前30 min、手術(shù)結(jié)束前30 min，手術(shù)結(jié)束時(shí)三個(gè)時(shí)間點(diǎn)持續(xù)泵注右美托咪定1 μg·kg-1，15 min輸注完成。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)。

1.2入選病例標(biāo)準(zhǔn)年齡<80歲，術(shù)前無(wú)放化療史；既往無(wú)心肺功能疾病，無(wú)肝腎功能障礙；無(wú)藥物過(guò)敏史；BMI 18～25 kg·m-2；術(shù)前1周內(nèi)無(wú)感染病史；近期無(wú)服用抗凝藥物；無(wú)皮質(zhì)激素及抗生素使用史。

1.3二次排除標(biāo)準(zhǔn)如術(shù)中、術(shù)后出現(xiàn)以下情況則排除出本研究：術(shù)中、或術(shù)后出血量較多，需輸血；術(shù)后由于種種原因需二次手術(shù)；術(shù)中中轉(zhuǎn)為開(kāi)放手術(shù)；麻醉后如體溫<35.5 ℃或>37.5 ℃；術(shù)后依從性差，不能配合研究。

1.4麻醉方法所有患者術(shù)前均禁食8 h、禁飲4 h。患者入室后開(kāi)放外周靜脈并行動(dòng)脈穿刺，連接Philips監(jiān)護(hù)儀動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)心率(HR)、血壓(MAP)、脈搏氧飽和度(SpO2)等生命體征，并面罩吸氧(1～2 L·min-1)3～5 min。麻醉誘導(dǎo)：靜注咪達(dá)唑侖0.08 mg·kg-1，芬太尼4～6 μg·kg-1，依托咪酯0.2～0.3 mg·kg-1，順式阿曲庫(kù)銨0.2 mg·kg-1；插管后接麻醉機(jī)行機(jī)械通氣(氧流量3 L·min-1，吸呼比1 ∶2，潮氣量8 mL·kg-1)，麻醉中調(diào)整各呼吸參數(shù)使PetCO2在30～40 mmHg。麻醉維持采用丙泊酚6～9 mg·kg-1·h-1)和瑞芬太尼8～12 μg·kg-1·h-1),并根據(jù)手術(shù)情況間斷追加芬太尼和順式阿曲庫(kù)銨,手術(shù)結(jié)束前5 min停止輸注丙泊酚和瑞芬太尼。術(shù)后待患者出現(xiàn)自主呼吸時(shí)給予阿托品0.02～0.04 mg·kg-1,新斯的明0.04～0.07 mg·kg-1,氟馬西尼0.1 mg·kg-1。三組患者均泵注右美托咪定1 μg·kg-1，15 min泵注完成。B組為手術(shù)開(kāi)始前30 min；M組為手術(shù)結(jié)束前30 min; P組為手術(shù)結(jié)束時(shí)。術(shù)中若出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩(HR<60次/分鐘)靜注阿托品0.5 mg，低血壓(MAP<術(shù)前70%)靜注麻黃堿5 mg。術(shù)后待患者吞咽反射完全恢復(fù)、自主呼吸良好即拔除氣管導(dǎo)管，拔管后送PACU。

1.5觀察指標(biāo)分別于術(shù)前(T0)、術(shù)畢(T1)、術(shù)后12 h(T2)、術(shù)后24 h(T3)各時(shí)間點(diǎn)抽取患者外周血T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞水平。抽取外周靜脈血，測(cè)定T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+及NK水平。比例。

2 結(jié)果

三組年齡、體質(zhì)量、性別、手術(shù)時(shí)間等一般情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。與T0相比，B組和P組T1、T2時(shí)的CD3+、CD4+及NK水平均明顯降低(P<0.05),與B組相比，P組患者T1時(shí)CD3+及CD4+明顯降低(P<0.05),見(jiàn)表2。

3 討論

隨著近些年來(lái)外科治療理念的發(fā)展及各種微創(chuàng)手術(shù)設(shè)備的不斷更新，腹腔鏡技術(shù)在胃腸腫瘤的外科治療領(lǐng)域應(yīng)用也日趨成熟。腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)與傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)相比，具有創(chuàng)傷小、應(yīng)激反應(yīng)輕等突出優(yōu)點(diǎn)，既能很大程度減輕患者痛苦，也在一定程度上減輕患者的免疫抑制[6]。但大量研究也證明[7]，術(shù)中麻醉及手術(shù)創(chuàng)傷等原因依然可以對(duì)腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)圍術(shù)期細(xì)胞免疫功能產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用。本研究中，P組患者手術(shù)結(jié)束時(shí)CD3+、CD4+及NK水平與術(shù)前相比均明顯降低，也證明了以上觀點(diǎn)。術(shù)后患者細(xì)胞免疫功能的抑制將對(duì)患者的術(shù)后的康復(fù)仍然存在較強(qiáng)的不利影響，同時(shí)也影響患者遠(yuǎn)期的疾病的轉(zhuǎn)歸。

T細(xì)胞亞群是人體重要的免疫效應(yīng)細(xì)胞，對(duì)維持機(jī)體免疫功能具有重要作用[8-9]。其中CD3+代表細(xì)胞免疫的總體水平，CD4+起輔助細(xì)胞免疫應(yīng)答的作用，CD8+可抑制其他免疫細(xì)胞的功能，NK細(xì)胞數(shù)量變化可直接反映疾病發(fā)展及轉(zhuǎn)歸[10-11]。所以本研究用以上四種細(xì)胞作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。右美托咪定是一種高選擇性的α2受體激動(dòng)劑，其可在一定程度上激活巨噬細(xì)胞，強(qiáng)化其吞噬和傳遞病原體的作用，從而提升患者的細(xì)胞免疫功能[12]。對(duì)本研究中，M組及B組患者手術(shù)結(jié)束時(shí)，T細(xì)胞亞群與術(shù)前相比無(wú)明顯差異，表明術(shù)前預(yù)注與手術(shù)結(jié)束前30 min注射右美托咪定對(duì)患者細(xì)胞免疫系統(tǒng)可產(chǎn)生同樣的保護(hù)作用，同時(shí)謝淑華等[13]也支持此觀點(diǎn)。有研究結(jié)果表明[14]，術(shù)中持續(xù)泵注右美托咪定可緩解腹腔鏡手術(shù)術(shù)后患者的免疫抑制。本研究結(jié)果中，M組患者術(shù)后12 h內(nèi)細(xì)胞免疫功能明顯強(qiáng)于術(shù)前及術(shù)后給藥組，證明了此觀點(diǎn)，此觀點(diǎn)與任長(zhǎng)和等[15]研究結(jié)果相類(lèi)似，但具體原因不明，可能與其可抑制術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，有待于進(jìn)一步研究。而P組患者手術(shù)結(jié)束時(shí)CD3+、CD4+水平明顯降低，其原因可能與右美托咪定給藥后起效較慢有關(guān)，也可能因手術(shù)結(jié)束時(shí)給藥并不能減輕手術(shù)導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)。

表1 三組患者一般情況比較

表2 三組患者不同時(shí)點(diǎn)T細(xì)胞亞群及NK水平的比較

注：與T0相比，aP<0.05；與B組相比，bP<0.05

結(jié)腸癌患者大多因術(shù)前長(zhǎng)期飲食較差，伴有或不伴有慢性出血，機(jī)體處于嚴(yán)重缺水狀態(tài)，循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)定性較差[16]。右美托咪定對(duì)患者交感神經(jīng)的抑制作用，可使患者心率、血壓受到較大影響，尤其是老年患者或者存在心臟基礎(chǔ)疾病的患者，其對(duì)循環(huán)系統(tǒng)較脆弱，術(shù)中持續(xù)泵注右美托咪定存在一定的安全隱患[2,17]。所以，在最佳時(shí)機(jī)給予最佳的劑量就顯得尤為重要。對(duì)本研究中，與術(shù)前相比，B組和P組患者術(shù)后24 h，CD3+、CD4+及NK水平明顯降低，而B(niǎo)組患者手術(shù)結(jié)束時(shí)CD3+、CD4+與術(shù)前相比無(wú)明顯變化，表明術(shù)前給予右美托咪定可有效抑制術(shù)中細(xì)胞免疫抑制，但對(duì)于術(shù)后因手術(shù)創(chuàng)傷帶來(lái)的免疫抑制無(wú)明顯效果。而M組手術(shù)結(jié)束時(shí)及術(shù)后24 h，CD3+、CD4+水平與術(shù)前相比無(wú)明顯變化。除此之外，M組手術(shù)結(jié)束時(shí)NK細(xì)胞水平明顯下降，但術(shù)后24 h可恢復(fù)至術(shù)前水平[6]。以上變化說(shuō)明手術(shù)結(jié)束前30 min給予右美托咪定與術(shù)前給藥、手術(shù)結(jié)束時(shí)給藥相比，可明顯減輕結(jié)腸癌患者腹腔鏡手術(shù)后的免疫抑制。

本實(shí)驗(yàn)中，并無(wú)術(shù)中心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生，表明1 μg·kg-1對(duì)于本實(shí)驗(yàn)中所選病例為較安全劑量。也有可能與本實(shí)驗(yàn)中所選病例75歲以上老年患者較少有關(guān)。而手術(shù)結(jié)束前30 min給予1 μg·kg-1在老年患者中的應(yīng)用效果及安全性有待于進(jìn)一步研究。