橋本甲狀腺炎對甲狀腺微小乳頭狀癌的影響及相關因素分析

凌煜瑋 趙菁 韓婧 李開富 康驊

近年來橋本甲狀腺炎(HT)發病率呈增高的趨勢，Oh等[1]發現1999～2008年韓國HT的發病率男性增加4.1倍，女性增加2.0倍。甲狀腺癌患者中有22.3%～58.3%合并HT[2-7]。但目前HT和甲狀腺癌之間的相互影響仍存在爭議，有研究者認為HT與甲狀腺癌之間存在相互促進作用[8-9]。而另有研究者發現HT可以抑制甲狀腺癌的轉移和外侵，從而起保護作用[10-11]。近年來甲狀腺微小乳頭狀癌(PTMC)逐漸成為臨床研究熱點，筆者見有關HT合并PTMC時有何特點的研究相對較少，故在本研究中探討了HT對PTMC的影響及其與頸淋巴結轉移的相關性。

對象與方法

一、研究對象

分析2014年1月至2016年12月我院收治的220例因PTMC(腫瘤最大徑均不超過10 mm)接受手術治療患者的臨床資料，患者入院前均行高分辨率甲狀腺超聲檢查，提示甲狀腺內低回聲結節，并評價頸部淋巴結情況，行細針穿刺活組織檢查(活檢)，術前檢測甲狀腺功能及甲狀腺球蛋白抗體(Tg-Ab)和甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)水平，根據上述檢查結果及術后病理報告將220例按下述標準分為HT組和非合并HT組。HT組入組標準為：①病理檢查結果顯示有HT特征性改變，包括甲狀腺彌漫性造血單核細胞浸潤，主要為淋巴細胞，可見淋巴濾泡形成，濾泡上皮細胞嗜酸性變；②術前TPO-Ab升高和(或)Tg-Ab升高；③術前超聲提示甲狀腺彌漫性回聲減弱；④臨床資料完整的病例。非合并HT組入組標準為：①術后病理證檢查結果顯示無HT特征性改變；②術前Tg-Ab和TPO-Ab均為陰性；③術前超聲檢查不支持HT診斷。2組患者既往均無其他甲狀腺手術史，無頸部放射治療史，無其他頜面部腫瘤病史。所有患者對手術均知情同意，本研究經我院醫學倫理委員會批準。

二、手術方式

所有患者均行手術治療，對于單側腫瘤患者，術中于甲狀腺被膜下注射納米炭，取染色的喉前、氣管前、患側氣管旁淋巴結行術中冰凍活檢，若活檢陰性，則行患側甲狀腺腺葉切除+峽部切除術，并行患側Ⅵ區淋巴結清掃術；若淋巴結冰凍活檢陽性，則行甲狀腺全部切除術+雙側VI區淋巴結清掃術。對于甲狀腺雙側葉腫瘤患者，行甲狀腺全部切除術+雙側VI區淋巴結清掃術。對于納米炭染色淋巴結冰凍活檢陽性，且淋巴結轉移數≥4個淋巴結者或術前影像學檢查提示頸側區淋巴結可疑陽性的患者，術中行患側Ⅲ、Ⅳ區淋巴結活檢，若陽性，則行同側功能性頸側區淋巴結清掃術。

三、統計學處理

結 果

一、符合入組標準患者的一般情況

排除29例不符合入組標準的患者，220例最終入組191例，其中男39例、女152例，年齡44.71(18，78)歲，發病時間3.94(0.5，24)個月。其中以聲音嘶啞為首發癥狀就診1例，因甲狀腺機能減退就診1例，因頸部疼痛就診2例，因頸部異物感就診12例，其余患者均無癥狀而因體檢發現甲狀腺結節就診。術前行甲狀腺細針穿刺診斷為甲狀腺癌172例。將191例分為HT組(73例)和非合并HT組(118例)。

二、HT組和非合并HT組臨床特征比較

HT組女性比例高于非合并HT組(P<0.05)，HT組術前TSH水平高于非合并HT組(P<0.05)，見表1。

表1 HT組和非合并HT組臨床特征比較

續表

三、PTMC淋巴結轉移的相關因素分析

PTMC患者中央區淋巴結轉移的單因素二分類Logistic回歸分析中，篩選出有意義的因素包括年齡、是否多灶腫瘤、腺外侵犯及腫瘤最大徑，后納入多因素二分類Logistic回歸分析、采用逐步向前法進行多因素分析。結果顯示，合并HT并非為PTMC中央區及側區淋巴結轉移的影響因素，年齡、多灶腫瘤和腫瘤最大徑是影響PTMC患者中央區淋巴結轉移的因素。與≥45歲患者相比，<45歲者轉移更多，是其危險因素(OR=4.066，95%CI：2.106～7.851，P<0.001)；有多灶腫瘤者更易轉移(OR=2.537，95%CI：1.050～6.128，P=0.039)；隨著腫瘤最大徑的增大，發生中央區轉移的可能性越大(OR=17.748，95%CI:3.294～95.626，P=0.001)。頸側區淋巴結轉移的單因素分析，僅年齡進入方程，故未再進行多因素分析，年齡<45歲是PTMC患者頸側區淋巴結轉移的危險因素(OR=3.902，95%CI：1.039～14.659，P=0.044)，見表2～4。

討 論

HT是甲狀腺最常見的慢性免疫性炎癥病變，其診斷主要根據病理檢查，顯微鏡下見彌漫性的造血單核細胞浸潤，以淋巴細胞為主，亦可見嗜酸性粒細胞，有淋巴濾泡形成，另外血清中抗甲狀腺抗體水平升高[12]。甲狀腺超聲呈現彌漫性低回聲改變等可作為HT診斷的參考。HT會導致甲狀腺內分泌功能紊亂，引起甲狀腺功能減退，可以單獨發生或合并其他自身免疫性疾病及甲狀腺疾病[13]。隨著診斷技術的提高，甲狀腺微小癌的診治逐漸成為了討論的熱點問題，本研究主要著眼于PTMC患者，觀察其合并HT的特點。結果顯示，合并HT的患者女性更多，術前TSH水平更高，考慮HT會導致甲狀腺內分泌功能紊亂所致。而腺外侵犯與多灶腫瘤2組間無差異。有研究顯示合并HT的甲狀腺癌患者，腫瘤直徑更小、多灶性病變更多，而腺外侵犯及淋巴結轉移的發生更少，與本研究結果相異，考慮可能與本研究納入病例數較少，同時不能排除術中冰凍淋巴結假陰性有關[3,10,14]。另外，多因素回歸結果表明HT并非為PTMC頸中央區及側區淋巴結轉移的影響因素，但年齡<45歲、多灶腫瘤及較大的腫瘤直徑為PTMC患者中央區淋巴結轉移的危險因素，年齡<45歲為頸側區淋巴結轉移的危險因素。Qu等[14]和石臣磊等[15]的研究結論與本研究相似，他們均認為合并HT的PTMC患者，其轉移和復發率與單純PTMC患者無異。

表2 PTMC患者中央區淋巴結轉移的單因素Logistic回歸結果

表3 PTMC患者中央區淋巴結轉移的多因素Logistic回歸結果

表4 PTMC患者頸側區淋巴結轉移的單因素Logistic回歸結果

續表

目前研究者們對HT與甲狀腺癌發生發展的關系仍有多種看法，Lee等[10]的一項納入了38項研究包括了10 648例甲狀腺癌患者的薈萃分析結果顯示，合并HT的PTMC患者能獲得更長的無復發生存期。有研究者認為正是由于HT造成的淋巴細胞浸潤、自體的免疫應答限制了腫瘤的生長和轉移，并造成了腫瘤細胞的破壞，成為甲狀腺癌患者的保護因素[1，4]。然而亦有研究者發現HT與RET/PTC1融合基因、BRAFV600E基因突變密切相關，認為HT為甲狀腺癌前病變，在甲狀腺癌的發生發展過程中起重要作用，合并HT的甲狀腺癌患者更易發生頸部淋巴結轉移[2，9]。

對于合并HT的PTMC患者的診治策略，孫輝等[16]認為，手術方案的選擇應在目前國內外各指南的基礎上，根據其高危因素(包括HT病程長、甲狀腺功能明顯異常)及腫瘤單灶或多灶、單側或雙側、術前超聲檢查及術中冰凍病理檢查結果是否存在淋巴結轉移，選擇患側腺葉及峽部切除術或全甲狀腺切除術。本研究顯示，HT并非PTMC患者淋巴結轉移的影響因素，故筆者不主張行無臨床或病理學依據的預防性淋巴結清掃術。但對于年齡<45歲、有多灶腫瘤、腫瘤直徑較大的患者，建議于術前通過頸部超聲檢查或頸部強化CT仔細評估頸部淋巴結情況，對可疑淋巴結可行細針穿刺或術中冰凍病理活檢。筆者單位常規以納米炭作為淋巴結示蹤劑行淋巴結活檢，可根據術中淋巴結冰凍病理活檢結果，決定是否進行頸中央區或側區淋巴結清掃術。趙菁等[17]發現，PTMC行前哨淋巴結活檢，對有無額外陽性淋巴結的靈敏度、特異度、假陽性率、假陰性率、陽性預測值和陰性預測值分別為83.33%、67.50%、32.50%、16.67%、72.92%及79.41%，另外前哨淋巴結陽性比具有較好的診斷價值，最佳診斷界點為0.291 7，其認為前哨淋巴結陽性率在0.291 7以下的患者術后病理出現額外陽性淋巴結的可能性低，可僅行患側頸中央區淋巴結清掃術而免于行雙側中央區清掃術。筆者在臨床實踐過程中發現，合并HT患者手術過程中解剖層次相較無HT患者更不清晰，個別患者特別是甲狀腺抗體水平高、HT病程長、甲狀腺體積增大的患者，術中更易出血及損傷甲狀旁腺，但仍需行進一步研究以證實。合理使用能量外科器械，如超聲刀、雙極電凝等，有利于減少出血并便于行精細解剖。在術后應根據危險度分級予以規范的TSH抑制治療或放射性碘治療，應定期復查頸部超聲及甲狀腺功能，同時復查Tg-Ab和TPO-Ab[18]。

綜上所述，本研究結果表明，合并HT的PTMC患者女性比例較男性高，HT并非PTMC頸中央區淋巴結及側區淋巴結轉移的影響因素。但本研究納入病例數偏少，仍存在一定的局限性，今后需要繼續納入更多病例來進一步探索其關系。對于年齡<45歲、存在多灶腫瘤、腫瘤體積較大的患者，應充分注意評估其頸部淋巴結轉移的可能性，確定淋巴結清掃的范圍。