蜱傳饒氏立克次體感染致腦膜炎1例

謝松松， 王遠志， 魯曉擘， 鄭嶸炅， 周 延， 左維澤， 王 茜， 張躍新

立克次體病（rickettsiosis）是一組由立克次體（Rickettsiae）感染引起的急性傳染病。它是一類嚴重威脅人類健康的人畜共患自然疫源性疾病。該病多發生在熱帶與亞熱帶國家和地區。本文報道1例蜱咬傷后以發熱、腦膜炎為主要表現，應用PCR技術在患者外周血中檢測到饒氏立克次體核酸而確診，現將結果報道如下。

1 臨床資料

患者男，36歲。哈薩克族，牧民。以“蜱蟲叮咬后8 d，發熱伴頭痛、頭暈5 d”為主訴，于2017年6月3日入住本院。患者8 d前被蜱蟲叮咬左顳部，自行將昆蟲拔出，初期未出現任何不適，3 d后出現發熱，體溫波動于38.0～41.0 ℃，伴出汗，頭痛、頭暈，感乏力、納差，無咳嗽、咳痰，無胸悶、氣短，無肌肉酸痛、關節腫痛等不適。就診社區診所給予退熱、補液對癥治療，癥狀無好轉。入院前1 d，患者出現胸悶、氣短，右側眼瞼下垂，肢體無力，遂就診于我院。體格檢查：體溫40 ℃，表情淡漠，嗜睡狀態，左顳側可見結痂，心、肺、腹檢查未見異常。左側肢體肌力4級，頸部強直，克氏征陽性，布氏征陽性。2017年6月3日血常規檢測：白細胞計數20.2×109/L，中性粒細胞百分比0.872，嗜酸粒細胞百分比0。血沉54 mm/h。腦脊液檢查：壓力200 mmH2O，外觀無色透明，潘氏試驗弱陽性，腺苷脫氨酶2.15 U/L，糖3.2 mmol/ L，氯化物117.1 mmol/L，蛋白定量0.93 g/L，白細胞總數300.0×106/L。頭顱CT：腦內多發異常信號。考慮“病毒性腦膜炎（病原體未明）”，經驗性給予莫西沙星（0.4 g，靜脈滴注 1次/d）治療4 d，地塞米松抗顱內炎性水腫，甘露醇、甘油果糖降顱內壓等對癥支持治療，體溫波動于38.5～39.5 ℃。6月6日復查血常規：白細胞計數18.5×109/L，中性粒細胞百分比0.787，嗜酸性粒細胞百分比0.001。患者外周血及蜱蟲體內提取核酸（用PCR技術擴增檢出434 bp的基因片段），用PCR技術進行17 kDa基因擴增：外圍上游引物序列 5'-GCTTTACAAAATTCTAAAAACCATATA-3'，下游引物序列 5'-TGTCTATCAATTCAACTTGCCGT T-3'；內圍上游引物序列 5'-G C T C T T GCAACTTCTATGTT-3'，下游引物序列 5'-CATT GTTCGTCAGGTTGGCG-3'，檢出434 bp的基因片段。結果顯示：立克次體（見圖1）。陽性 PCR產物送至上海生工公司測序，并上傳至GenBank，登錄號為MG190330，經BLAST比對與參考序列（登錄號為MF002525）同源性達100%（434/434）。遂停用莫西沙星，改為頭孢曲松鈉抗感染治療（2 g，靜脈滴注， 1次/d），聯合多西環素片（0.1 g，口服，2次/d）治療10 d。患者體溫恢復正常，頭痛、頭暈消失，神志恢復，各項感染指標恢復正常，順利出院。2個月后電話隨訪，患者恢復順利無不適。6個月后復查頭顱CT未見異常。

圖1 患者和蜱蟲的外周血DNA擴增片段Figure 1 Agarose gel stained with ethidium bromide showing ampli fi ed fragment from the infected man and the tick

2 討論

新發傳染病（emerging infectious diseases，EID）在世界各國都是一個非常重要的公共衛生問題。研究表明，新發傳染病中有3/4是人畜共患疾病[2]。蜱作為傳播媒介可引起病毒性疾病、螺旋體病、立克次體病等多種蟲媒傳染病。近年來隨著對新發傳染病的重視，蜱傳立克次體病（Tickborne rickettsial diseases，TBRD）逐漸成為研究的熱點。郭利萍等[3]在2015－2017年于新疆邊境地區14個縣市采集的1 279只蜱中共檢出立克次體528份，陽性率為41.28%，并且檢出饒氏立克次體、馬賽立克次體、埃氏立克次體、斯洛伐克立克次體、西伯利亞立克次體、康氏立克次體印度亞種和暫定巴布瑞立克次體共7種立克次體，各邊境縣市立克次體攜帶率在6.25%～77.92%，各蜱種立克次體攜帶率為6.25%～46.10%。說明新疆蜱蟲界中已存在對人類致病的立克次體，應引起臨床醫師的重視，當人類被蜱蟲叮咬而發病后要想到立克次體感染的可能。

本例患者被蜱蟲叮咬左顳部后，出現發熱、頭痛、頭暈，逐漸進展為嗜睡狀態，白細胞計數明顯升高，中性粒細胞百分比偏高，嗜酸粒細胞百分比下降為0；血沉偏快；腦脊液壓力升高，糖正常，氯化物低下，白細胞總數升高，蛋白定量升高。根據患者的臨床表現及腦脊液檢測符合蜱咬傷合并腦膜炎的診斷。但是蜱傳疾病可引起多種病原體感染，因此，本課題組對患者外周血及蜱蟲提取核酸進行PCR技術檢測[1]，鑒定為立克次體陽性。

饒氏立克次體是立克次體屬的一個新種，2008年由Oleg Mediannikov和Pierre-Edouard Fournier最早在俄羅斯和法國的革蜱屬檢測出并得以命名[4]。中國新疆首次從革蜱屬中檢測到饒氏立克次體是在2012年[5]。國外已有蜱傳饒氏立克次體感染人類發病的報道[6]，但例數較少，且未對其治療進行詳細闡述。國內至今未見饒氏立克次體感染人類引起發病的報道。立克次體病是一類重要的人畜共患疾病，其病原體在自然界動物宿主與傳播媒介（蜱、螨、蚤等）中維持循環。這些傳播媒介的地理分布及活動季節決定了人類的發病地區與時間。研究表明，90%～93%立克次體病好發于4月到9月。立克次體主要感染人體的血管內皮細胞，很少累及平滑肌細胞。立克次體感染引起小動脈炎可導致斑丘疹和淤點的出現。發生在腦部和肺臟的血管炎病情兇險，常可引起死亡[7]。蜱咬傷后發生立克次體感染的潛伏期約為5～10 d[8]。初期表現無特異性，為發熱、畏寒、頭痛、肌痛和乏力。侵犯腦血管后，常表現為腦脊液細胞數增多，蛋白升高，糖正常。多西環素是治療蜱傳立克次體病的首選藥物，成人為100 mg/次，2次/d，兒童為每次2.2 mg/kg，2次/d口服或靜脈輸注，用藥療程為5～7 d或體溫正常后3 d。有并發癥的患者可適當延長療程[7]。本例患者有明確的蜱咬傷病史，癥狀、體征及實驗室檢查符合蜱傳疾病的表現，該患者能得到及時化驗檢查，早期用藥，預后良好，有賴于課題組成員前期對蜱傳立克次體病的研究。美國疾病預防與控制中心對蜱傳立克次體病的診療原則中多次強調，蜱傳立克次體病的臨床表現與腦膜炎球菌感染極為相似，不易鑒別，此時可經驗性同時給予抗立克次體和抗腦膜炎球菌治療。如多西環素聯合頭孢曲松或者其他抗腦膜炎球菌的藥物。此外，診療原則要求，對高度懷疑立克次體病時，及時采用四環素類藥物進行經驗治療，而無須等到實驗室檢測結果，因為延遲治療可導致疾病加重甚至死亡。如患者高熱在24～48 h緩解，對診斷有重要意義，如發熱不退，則可基本排除立克次體病[7]。根據以上診療原則，本例患者在入院當日即可經驗性給予多西環素抗感染治療，同時觀察用藥后反應及完善各項化驗檢查，以便爭取早期治療的時機。

從本病例分析及文獻回顧中可以看出，疾病早期診斷，有利于制定合理用藥方案。治療的關鍵是抗感染和改善腦膜炎癥狀，在化驗結果回報之前，即可經驗性使用針對病原的多西環素和針對顱內感染的頭孢曲松的聯合，使感染迅速得到控制；此外，甘露醇和甘油果糖的降顱內壓作用，以及地塞米松減輕顱內炎性反應和抗顱內水腫的使用使腦膜炎癥狀得到迅速改善，最終患者病情好轉并順利出院。