耐藥形勢下磷霉素的臨床應用

徐 溯， 楊 帆

磷霉素是一種小分子廣譜抗菌藥物，對多種革蘭陰性、革蘭陽性菌均有良好抗菌作用，于1969年被首次報道。目前有3種磷霉素制劑，即口服制劑磷霉素鈣、磷霉素氨丁三醇和靜脈制劑磷霉素鈉。磷霉素鈣主要用于治療腸道感染和尿路感染。磷霉素氨丁三醇口服生物利用度較磷霉素鈣高，主要用于治療大腸埃希菌和糞腸球菌所致非復雜性下尿路感染。磷霉素鈉是唯一的靜脈制劑，用于治療敏感菌所致的系統性感染，包括呼吸道感染、血流感染、中樞神經系統感染和骨髓炎等。磷霉素鈉在歐洲和東亞等地區應用較廣泛，但尚未在美國上市，臨床研究數據相對缺乏。

近年，多重耐藥菌迅速蔓延，醫院獲得性感染的病原菌耐藥形勢急劇惡化，而新型抗菌藥物，尤其是針對革蘭陰性菌的藥物研發進展緩慢。磷霉素抗菌機制獨特，交叉耐藥少，對于多種臨床重要耐藥菌仍有較高的抗菌活性，再度得到臨床醫師的重視。本文就磷霉素對常見耐藥菌的體外抗菌活性和臨床應用作一綜述，供臨床醫師參考。

1 磷霉素對臨床重要耐藥菌的體外抗菌活性

磷霉素對革蘭陰性和革蘭陽性需氧菌具廣譜抗菌作用[1]。從國內外數據來看，對于臨床重要的耐藥菌，包括產超廣譜β內酰胺酶（ESBL）的腸桿菌科細菌，碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細菌（carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE）、多重耐藥的銅綠假單胞菌（multi-drug resistantPseudomonas aeruginosa， MDRPA）、甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus， MRSA）、萬古霉素耐藥腸球菌（vancomycin resistantEnterococcus，VRE）等，磷霉素仍有較高的抗菌活性。

目前常用的磷霉素藥敏折點判讀標準多僅針對尿路感染病原體。歐盟藥敏試驗標準（European Committee on Animicrobial Susceptibility Testing，EUCAST）與美國臨床和實驗室標準化協會（Clinical and Laboratory Standard Institute，CLSI）兩大國際權威標準間存在較大的差異。以尿路感染的大腸埃希菌為例，根據EUCAST標準，磷霉素MIC＞32 mg/L即為耐藥，而根據CLSI標準，MIC＞128 mg/L方可判定為耐藥。對于非尿路分離的細菌，CLSI沒有磷霉素藥敏折點，而EUCAST僅有腸桿菌科細菌、假單胞菌屬和金黃色葡萄球菌的判讀折點。因此，不同文獻在報道細菌對磷霉素敏感性時，所用折點常不一致，臨床上需要加以注意。

歐洲的報道中，產ESBL腸桿菌科細菌對磷霉素敏感率幾乎在95%以上；而東亞地區（中國大陸和臺灣、日本）菌株的磷霉素敏感率稍低于歐洲，亦在90%左右。我國產ESBL大腸埃希菌對磷霉素敏感率多在90%以上，而肺炎克雷伯菌對磷霉素的敏感率稍低，亦接近90%[2-4]。表1[2-13]列舉了近年報道所用藥敏折點判讀的，產ESBL腸桿菌科細菌的體外磷霉素藥敏數據。

表1 2010年以來報道的磷霉素對產ESBL革蘭陰性桿菌抗菌活性數據

表2[2，14-20]則列舉了近年發表的文獻中，CRE對磷霉素的體外藥敏數據。碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌（CRKP）對磷霉素敏感率較其他CRE菌種低。一項德國研究報道，24株碳青霉烯類耐藥大腸埃希菌對磷霉素敏感率為83.3%，17株碳青霉烯類耐藥陰溝腸桿菌對磷霉素敏感率為76.5%，而同一研究中的CRKP對磷霉素敏感率僅為68%[14]。值得注意的是，東亞地區的CRKP對磷霉素敏感率較美國、歐洲低。美國東部和SENTRY細菌耐藥監測網的數據顯示，攜帶kpc、mcr-1等耐藥基因的肺炎克雷伯菌對磷霉素敏感率在97%以上[15，21]，而中國大陸和臺灣地區報道的CRKP對磷霉素敏感率僅為40%左右[2，16]。

過去認為銅綠假單胞菌對磷霉素天然耐藥，但2016年起CLSI刪除了相關內容。Falagas等[22]回顧了銅綠假單胞菌對磷霉素的敏感率數據（菌株來源主要為歐洲），發現銅綠假單胞菌血清型O12的菌株磷霉素敏感率為63.7%（123/193），而其他血清型菌株敏感率僅為20.7%，從而認為銅綠假單胞菌對磷霉素敏感性與血清型有關。血清型O12是歐洲主要流行的銅綠假單胞菌菌株，大多呈MDR，卻往往對磷霉素敏感率高[23-24]。在我國，血清型O12是否是MDR銅綠假單胞菌中的主要流行型別，目前尚無相關報道。銅綠假單胞菌對磷霉素的藥敏數據亦較為缺乏。

鮑曼不動桿菌對磷霉素耐藥率很高。Falagas等[22]回顧了85株MDR鮑曼不動桿菌的體外藥敏數據，磷霉素敏感率僅3.5%（3/85）。然而，亦有體外研究表明，磷霉素與舒巴坦、左氧氟沙星、阿米卡星或妥布霉素聯合用藥對鮑曼不動桿菌有協同作用[25-27]。

近年來葡萄球菌（包括金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌）對磷霉素敏感率基本穩定，多在90%以上[28]。2009年發表的一項綜述（主要菌株來源為歐洲）中， MRSA對磷霉素累積敏感率86.7%（4 240/4 892）[29]。我國葡萄球菌對磷霉素耐藥率明顯高于歐洲。中國CHINET細菌耐藥監測網數據顯示，2010年全國范圍內MRSA對磷霉素耐藥率達到29.5%，MRCNS對磷霉素耐藥率為26.2%[30]。

腸球菌屬對磷霉素耐藥率在不同的地區和研究中差別較大，為30%～100%。糞腸球菌對磷霉素敏感率高于屎腸球菌，萬古霉素耐藥的葡萄球菌和腸球菌，通常也對磷霉素敏感[29]。我國CHINET細菌耐藥監測網2009年數據顯示，糞腸球菌和屎腸球菌對磷霉素耐藥率分別為11.3%和32.1%[31]。

表2 2010年后碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌對磷霉素敏感性數據

2 磷霉素鈉靜脈制劑的臨床應用

磷霉素鈉用于治療耐藥菌系統性感染的報道較為有限，多為小樣本量的觀察性研究；即使在同一研究中，磷霉素往往與不同藥物聯合應用，或是用于治療不同部位的感染；磷霉素的劑量和療程在不同研究中差別往往較大，因此各項研究橫向對比較為困難。準確評價磷霉素靜脈制劑的臨床療效，尚有待于更多臨床研究數據的積累。

磷霉素常與其他抗菌藥物聯合用于治療系統性感染?，F有的報道中，聯合用藥包括多種β內酰胺類、喹諾酮類、氨基糖苷類、多黏菌素、利福平、甲氧芐啶-磺胺甲唑、利奈唑胺、萬古霉素、達托霉素、甲硝唑、多西環素、替加環素等。治療的感染類型包括感染性休克、呼吸道感染（包括呼吸機相關肺炎）、尿路感染、中樞神經系統感染、血流感染（包括感染性心內膜炎）、皮膚軟組織感染、腹腔感染和骨關節感染等。劑量多為12～24 g/d，最低為6 g/d（用于治療銅綠假單胞菌肺炎）。Falagas等[28]系統綜述報道，聯合應用磷霉素治療磷霉素敏感菌株所致系統性感染，臨床有效率50%～90%，死亡率18.3%～40%。

Pontikis等[32]報道了一項多中心前瞻性研究，以評價靜脈應用磷霉素治療革蘭陰性菌重癥感染患者的療效。該研究共納入48例病例，29例為單一細菌感染，19例為復數菌感染，分別來自希臘11所醫院的重癥監護室。開始接受磷霉素治療時，患者的急性生理和慢性健康評價（APACHE）和序貫器官衰竭評分（SOFA）的中位數分別為20.5±7.6和9.0±4.0，提示院內死亡風險22.5%～40%。病原菌為泛耐藥（extensively drugresistant，XDR）或全耐藥（pandrug-resistant，PDR）、產碳青霉烯酶、磷霉素敏感的銅綠假單胞菌（17株）或肺炎克雷伯菌（41株）。感染類型主要為血流感染和呼吸機相關性肺炎（分別占37.5%和29.2%）。大多數病例中，磷霉素與多黏菌素或替加環素合用（合并用藥選擇取決于病原菌的藥敏試驗結果）。磷霉素治療14 d，26例患者（54.2%）判定臨床有效，27例（56.3%）細菌清除，全因死亡率為22.9%（11/48）。

Dihn等[33]報道了一項靜脈用磷霉素治療耐藥菌感染的前瞻性臨床研究。該研究共納入116例患者，包括101例（87.1%）成人和15例（12.9%）兒童。感染部位包括肺部感染（n=33，28.4%）、伴有發熱的尿路感染（n=16，13.7%）、來源不確定的血流感染（n=9，7.7%）、腹腔感染、感染性心內膜炎、中樞神經系統感染等， 其中41例（35.3%）有植入物（包括骨科植入物、導管等）。這些病例大多為單一細菌感染（n=97，83.5%），部分復數菌感染。83例（71.5%）患者中至少分離到1種MDR菌株。病原菌體外藥敏均對磷霉素敏感，包括銅綠假單胞菌（n=43）、腸桿菌科細菌（n=29）、甲氧西林耐藥凝固陰性葡萄球菌（MRCNS）（n=23）、MRSA （n=15）和鏈球菌（n=6）。在所有病例治療中，磷霉素都與其他抗菌藥物聯合使用。76.8%（76/99）的可分析病例臨床療效良好。

在一項非盲法、隨機對照臨床研究的預試驗中，Sirijatuphat等[34]對比了多黏菌素單藥和多黏菌素聯合靜脈磷霉素治療碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌感染的療效。入組病例的感染部位主要為肺炎（兩組均占超過70%），其他部位感染包括血流感染、尿路感染、皮膚軟組織感染、腹腔或胃腸道感染、中樞神經系統感染等，兩組間各感染類型所占比例無統計學差異。結果顯示，聯合用藥組微生物學清除率顯著優于對照組（100%和81.2%，P=0.01）；臨床有效率和28 d生存率也高于對照組（分別為59.6%和55.3%，P=0.84，88.7%和82.3%，P=0.41），但差異無統計學意義。該研究提示，盡管鮑曼不動桿菌在體外對磷霉素耐藥率很高，但聯合應用磷霉素或可提高臨床療效。

del Rio等[35]報道了一項磷霉素聯合亞胺培南用于治療MRSA血流感染或心內膜炎補救治療的臨床研究。入組患者均為經過規范治療（萬古霉素或達托霉素）后，由于菌血癥持續、不可耐受的抗菌藥物不良反應，或感染復燃，而需要補救治療者?；颊邞昧酌顾兀? g/6 h）聯合亞胺培南（1 g/6 h）方案治療72 h后，血培養均轉陰；11/12例患者治療終點療效判定為治愈，僅1例患者的死亡與感染相關。也有一些個案報道，磷霉素聯合達托霉素作為復雜性MRSA血流感染補救治療方案，療效良好[36-37]。目前，一項非盲多中心隨機臨床試驗正在西班牙進行，對比達托霉素聯合磷霉素和單獨應用達托霉素治療MRSA血流感染的臨床療效[38]。

3 磷霉素的其他特點

磷霉素靜脈制劑安全性良好，妊娠分級B級。最常見的不良反應是高鈉血癥、水鈉潴留和胃腸道反應，過敏反應相對少見。腎功能正常人群中，磷霉素鈉常用劑量為12～24 g/d。英國指南建議（https：//www.medicines.org.uk/emc/medicine/28971）：腎功能不全者首劑應給予正常劑量（不超過8 g），維持劑量根據內生肌酐清除率計算。內生肌酐清除率為40、30、20和10 mL/min的患者中，日總劑量分別應減少為原劑量的70%、60%、40%和20%。對于接受間歇性血液透析的患者，應在每次透析后接受2 g磷霉素。持續性靜脈-靜脈血液濾過可有效清除磷霉素，因此，這些患者透析后給藥無需調整劑量。其他方式腎臟替代治療中如何調整磷霉素劑量，目前尚缺乏循證依據。

值得一提的是，細菌暴露于中、低劑量磷霉素中極易發生誘導耐藥。在體外中空纖維模型中，產ESBL大腸埃希菌（磷霉素MIC 1 mg/L）暴露于低劑量磷霉素中（相當于日劑量12、15、18g），30～40 h后3組均出現磷霉素高水平耐藥突變株[39]。雖然有研究報道，在臨床上細菌對磷霉素耐藥突變率明顯低于實驗室中的數據。但專家依然建議，應用磷霉素宜大劑量用藥或與其他藥物聯合，以縮窄細菌耐藥突變選擇窗[40-41]。

一些體外的研究表明，磷霉素對于清除細菌生物膜有一定作用。例如磷霉素與利奈唑胺聯合用藥可清除植入物的MRSA生物膜[42]，磷霉素亦可抑制銅綠假單胞菌生物膜形成 等[43-44]。但這些研究往往都局限于體外數據或動物實驗，其臨床價值尚有待于更多相關研究的發表。

總之，在CRE等耐藥革蘭陰性菌不斷增長、新抗菌藥物研發無法滿足需要的形勢下，磷霉素對耐藥菌的良好抗菌活性和目前較為樂觀的臨床研究結果，提示其可能具有更廣泛的臨床應用范圍。但目前該藥物的資料中，尚缺乏設計良好的臨床研究，今后有必要開展大系列的前瞻性隨機對照臨床研究，以期對其治療耐藥菌感染和系統性感染中的作用予以確切評價。