砷暴露對(duì)肺損傷的機(jī)制的研究進(jìn)展

成振江 張玲慧 曹永智

摘要 砷是國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)確認(rèn)的人類致癌物，通過各種途徑進(jìn)入人體，可致肺癌、皮膚癌、膀胱癌等多種內(nèi)臟癌。國(guó)內(nèi)外對(duì)砷所致肝臟、皮膚損傷的機(jī)制的研究較多，但對(duì)砷所致肺損傷的研究較少。為此，我們結(jié)合國(guó)內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)及臨床經(jīng)驗(yàn)對(duì)砷暴露對(duì)肺損傷機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行闡述，介紹了砷進(jìn)入人體的途徑及對(duì)肺臟的影響、砷致肺損傷的機(jī)制（包括氧化損傷、細(xì)胞凋亡、免疫抑制及調(diào)節(jié)基因表達(dá)4個(gè)方面），為全面認(rèn)識(shí)砷暴露致肺損傷的機(jī)制提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞 砷；肺損傷；機(jī)制

砷在地球上廣泛存在，是國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）確認(rèn)的致癌物。研究證實(shí)，長(zhǎng)期砷暴露可導(dǎo)致高血壓、貧血、慢性支氣管炎、各種癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)增加。結(jié)合國(guó)內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)及臨床經(jīng)驗(yàn)對(duì)砷暴露對(duì)肺損傷機(jī)制的研究進(jìn)展做如下闡述。

砷進(jìn)入人體的途徑及對(duì)肺臟的影響

砷其實(shí)普遍存在于自然界中，大部分是以化合態(tài)存在，包括無機(jī)砷和有機(jī)砷。砷通過各種途徑進(jìn)入人體，經(jīng)呼吸道或皮膚接觸或飲用水及食物接觸進(jìn)入人體，砷吸收后會(huì)隨血液運(yùn)行，以二甲基腫酸（DMA）形式蓄積在各組織器官中，腎臟、肺和肝的含量較高。人群試驗(yàn)證實(shí)，與對(duì)照人群相比，燃用高砷煤確實(shí)會(huì)導(dǎo)致患者的肺功能改變，表現(xiàn)為限制性的通氣功能障礙。凌敏等用亞砷酸鈉（NaAsO2）1.0μmol/L處理人胚肺成纖維（HELF）細(xì)胞30代后，可引起HELF細(xì)胞增殖加快，這與國(guó)外學(xué)者的研究一致，不同肺損害病例患者血清C反應(yīng)蛋白水平均顯著高于正常人群，說明空氣中的砷隨呼吸進(jìn)入肺部后引起呼吸系統(tǒng)炎性反應(yīng)，隨著吸人時(shí)間的持續(xù)增加和吸入總量的增多，引發(fā)肺部損害。雷菊紅等對(duì)34例燃煤型砷中毒患者經(jīng)肺活檢術(shù)檢查顯示，病理切片鏡下有以炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為主，肺泡壁水腫、Ⅱ型上皮細(xì)胞變性壞死、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、肺間質(zhì)膠原纖維增生等肺間質(zhì)纖維化、肺間質(zhì)纖維化并發(fā)炎性病變等特征。

砷致肺損傷的機(jī)制研究

砷對(duì)肺損傷的影響是多方面的，結(jié)合國(guó)內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)出其損傷機(jī)制主要有氧化損傷、細(xì)胞凋亡、免疫抑制及調(diào)節(jié)基因表達(dá)4個(gè)方面。

氧化損傷：砷進(jìn)人體內(nèi)后，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生大量的活性氧自由基（ROS），破壞了體內(nèi)氧化與抗氧化平衡，進(jìn)而引起細(xì)胞DNA損傷。董娟娟等分別將不同濃度的NaAsO2（0-30μmmol/L）染毒人胚肺成纖維細(xì)胞（HELF）24 h、48 h、72 h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各濃度NaAsO2染毒后細(xì)胞抑制率均升高，HELF細(xì)胞抑制率與NaAsO2濃度和作用時(shí)間均呈正相關(guān)。SOD和谷胱甘肽過氧化物酶《GSH-Px）活性均隨NaAsO2染毒劑量升高而降低，隨染毒時(shí)間延長(zhǎng)而降低，且都存在劑量一時(shí)間交互作用。各劑量組二醛（MDA）含量隨NaAsO2染毒劑量升高而升高，隨染毒時(shí)間延長(zhǎng)而升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），這與某些研究結(jié)果一致。

細(xì)胞凋亡：目前國(guó)內(nèi)外研究公認(rèn)的是，砷及其砷化物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是砷細(xì)胞毒性的可能機(jī)制之一。有關(guān)資料報(bào)告，用小細(xì)胞肺癌（SCLC）細(xì)胞暴露于三氧化二砷48h后，癌細(xì)胞線粒體功能發(fā)生障礙，進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞的凋亡，最為常見的是臨床應(yīng)用砷劑治療腫瘤，就是利用這一原理的。

免疫抑制：研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期無機(jī)砷暴露會(huì)使人類肺泡巨噬細(xì)胞失去黏附力，造成吞噬功能受損，形態(tài)發(fā)生改變，減少巨噬細(xì)胞表面標(biāo)志物的表達(dá)，提高單核細(xì)胞表面標(biāo)志物CD14的表達(dá)，嚴(yán)重?fù)p害單核細(xì)胞源巨噬細(xì)胞的分化特征。長(zhǎng)期砷暴露還可以通過抑制CD4+T細(xì)胞活化和增殖、誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞凋亡，降低CD4/CD8的比值，使得IL-2分泌也隨之減少。在無機(jī)砷暴露小鼠肺組織中還發(fā)現(xiàn)，體液免疫反應(yīng)轉(zhuǎn)錄基因、Toll樣受體家族（TLRs）、細(xì)胞因子受體等發(fā)生下調(diào)，而且細(xì)胞黏附、轉(zhuǎn)移相關(guān)基因也發(fā)生下調(diào)。因此，長(zhǎng)期砷暴露導(dǎo)致機(jī)體的免疫細(xì)胞和免疫分子受到損傷，免疫功能受到抑制，這種不完整的免疫系統(tǒng)會(huì)增加機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生，并且一些抗原、腫瘤細(xì)胞分泌抗炎介質(zhì)，逃避宿主的免疫監(jiān)視，為疾病、腫瘤的發(fā)生提供機(jī)會(huì)。韓雪等通過測(cè)定煤炭污染型砷中毒患者人體免疫機(jī)制的重要指標(biāo)血清IL-2、TNF含量，發(fā)現(xiàn)IL-2、TNF水平下降，導(dǎo)致砷中毒患者免疫功能隨之下降。

調(diào)節(jié)基因表達(dá)：目前研究證實(shí)砷可以致癌，其原理是砷化物可引發(fā)原癌基因低甲基化，致使DNA異常甲基化，從而改變了DNA構(gòu)型、DNA穩(wěn)定性，比較常見的是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3a和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3hmRNA表達(dá)水明顯下降，這樣誘導(dǎo)了異常表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞癌變。

砷是國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)確認(rèn)的人類致癌物，砷及其化合物在地球上廣泛分部，通過各種途徑進(jìn)入人體，經(jīng)呼吸道或皮膚接觸或飲用水及食物接觸而進(jìn)人人體，可致多系統(tǒng)損傷。可致肺癌、皮膚癌、膀胱癌等多種內(nèi)臟癌。砷其實(shí)普遍存在于自然界中，大部分是以化合態(tài)存在，包括無機(jī)砷和有機(jī)砷。砷通過各種途徑進(jìn)入人體，經(jīng)呼吸道或皮膚接觸或飲用水及食物接觸而進(jìn)人人體，砷吸收后會(huì)隨血液運(yùn)行，以二甲基胂酸形式蓄積在各組織器官中，以腎臟、肺和肝的含量較高。砷對(duì)肺損傷的影響是多方面的，筆者結(jié)合國(guó)內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)出其損傷機(jī)制主要有氧化損傷、細(xì)胞凋亡、免疫抑制及調(diào)節(jié)基因表達(dá)。砷暴露對(duì)接觸人群健康的影響越來越大，對(duì)于砷暴露引起肺損傷機(jī)制盡管有諸多的研究成果，但缺乏多中心、大規(guī)模的特征人群流行病學(xué)研究。還需進(jìn)一步明確砷中毒機(jī)制，以便為暴露人群提供有效的預(yù)防治療措施。