以G—四鏈體為靶點的抗腫瘤藥物研究進展

鄧俊剛 廖露琴 黃貴東

【摘要】G-四鏈體是由含串聯重復鳥嘌呤（GG）的DNA或RNA折疊形成的高級結構，被發現于人類癌細胞，由于癌細胞的分裂非常迅速，并且在端粒上通常存在缺陷，因此四鏈體結構可能是癌細胞的一種獨有的特征，任何針對該結構的癌癥治療方法都將不會傷害到正常的健康細胞。它是目前杭腫瘤藥物設計、研究的熱點。本文就近年來國內外在該領域的研究做了總結，為新型抗腫瘤藥物研究提供參考。

【關鍵詞】G-四鏈體 抗腫瘤 靶向 綜述

目前，鉑類抗癌藥物是臨床治療腫瘤最重要的化療藥物，用量占臨床化療藥物50%以上。然而，鉑類金屬藥物有明顯的腎臟毒性、骨髓毒性、耳毒性、外周神經毒性、催吐性及耐藥性等毒副作用。近年來，為了克服這些問題，科學家們設計和開發了各種新靶點的藥物，并逐漸應用于臨床，其中以G-四鏈體為靶點端粒酶抑制劑的抗腫瘤活性小分子藥物成為人們廣泛關注的研究熱點之一。本文就近年來針對以G-四鏈體為靶點的抗腫瘤藥物研究進行了如下綜述。

一、G-四鏈體是潛力的抗腫瘤藥物設計靶點

文獻報道，85%-95%的腫瘤細胞中的端粒酶是高表達，而正常細胞的端粒酶的含量則很低或幾乎不表達，這使其成為有潛力的藥物分子設計靶點。2009年，E.Hblackbnrn、C.W.Creider和J.W.Szostak三位科學家發現了端粒和端粒酶的關系、并且在闡明它們是如何保護染色體等方面的研究作出了巨大的貢獻，獲得了當年的諾貝爾生理學或醫學獎。自G-四鏈體或以G-四鏈體DNA為靶點的端粒酶抑制劑成為抗腫瘤藥物設計和篩選的重要靶標之后，科學家們隨后也報道了具有較好體內/外抗腫瘤及端粒酶活性的化合物。

二、G-四鏈體開展抗癌藥物研究的主要靶點

目前，基于以G-四鏈體的抗癌藥物靶點有三大類：以端粒末端的G-四鏈體DNA：該段DNA有TRF1、TRF2、53BP1、TOP1等主要調控因子，它們負責端粒末端DNA的保護、維持細胞或組織中端粒的長度，保證細胞或組織的正常生長；反之，如果破壞端粒末端的DNA，使其形成G-四鏈體，從而引起端粒損傷，腫瘤細胞的端粒延伸受阻，同時端粒酶被抑制，最終引起腫瘤細胞的凋亡。RNA中的G-四鏈體：近年來，科學家們發現阻斷了RNA的翻譯，可以抑制G-四鏈體區域相關靶點的蛋白功能表達，甚至引起功能蛋白或基因的功能喪失，這是目前以G-四鏈體為靶點的抗癌藥物設計策略之

三、以G-四鏈體為靶點的活性配體及配合物的研究進展

（一）以端粒G-四鏈體為靶點的活性配體

自從G-四鏈體被發現以來，人們不斷地設計并合成了多種以端粒G-四鏈體為靶點的活性小分子配體，主要包括以下類型的化合物：酚酸配體分子、吖啶衍生物、蒽醌類衍生物、溴乙啶衍生物、二萘苯及蔡酞亞胺類化合物、端粒抑素、異喹啉類生物堿、二氮雜菲類衍生物等。它們的共同特點是：擁有平面芳香大共軛體系且帶有正電荷，能夠與四鏈體通過π-π堆積和靜電作用結合。然而，提高化合物與G-四鏈體的溝區和loop區，是設計化合物靶向性、特異性識別G-四鏈體的另一個原則；如Randazzo課題組合成的類香豆素、色酮衍生物，就是采用溝槽結合來穩定G-四鏈體，并起到很好的抑制端粒酶的作用，是一種良好的的香豆素端粒抑制劑。總之，提高活性配體靶向于G-四鏈體的方法主要有：（1）側鏈和/或糖基引入，增強活性小分子配體與G-四鏈體的氫鍵，（2）擴大活性小分子配體的芳香平面（減小與雙鏈DNA的作用），（3）增加支鏈、增強活性小分子配體與G-四鏈體的溝區和loop區的結合力。

（二）以c-myc和bcl-2等癌基因G-四鏈體為靶點的活性配體

目前，以c-myc和bcl-2等區域中的G-四鏈體為靶點的有：喹諾酮類衍生物、喹琳類衍生物、吲哚并喹啉衍生物和葉藤堿。其中SYUTQ-05通過抑制c-myc基因啟動子區G-四鏈體來抑制端粒酶活性，最終誘導癌細胞凋亡，是一種有應用前景的活性化合物。

（三）以G-四鏈體為靶點的鉑配合物的研究進展

順鉑、卡鉑等鉑類配合物作為臨床應用最為廣泛的金屬抗癌藥物，在設計和開發新型抗腫瘤藥物方面備受關注，特別是鉑靶向于G-四鏈體的抗腫瘤活性配體的設計和研究吸引了眾多科學家的興趣。文獻所報道的大部分鉑配合物通過π-π堆積作用、插入作用和柔性側鏈的鉑類配合物與溝區和loop區的堆積作用。目前的研究主要有：①三聯吡啶類鉑配合物；②菲啰啉類鉑配合物；③鉑類配合物插入劑；④2-芳基咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉和Salphen類鉑配合物；⑤超分子鉑配合物。毛宗萬教授課題組合成了2個喹啉橋連超分子鉑配合物27類似的配合物；⑥中藥活性成分氧化異阿樸菲生物堿鉑配合物。

（四）以G-四鏈體為靶點的活性配體研究中存在的主要問題

鉑配合物抗腫瘤活性小分子配體選擇性不夠好、穩定能力和結合力弱，均有待改進和優化。G-四鏈體的種類、結構、形態的多樣性，單一的鉑配合物難以特異性結合G-四鏈體，有待提高?；钚孕》肿娱g的作用方式主要有尾部堆積、嵌插作用和溝槽結合作用，其他作用機制還不完全清楚，有待深入研究。

四、展望

從順鉑應用于臨床的癌癥治療以來，各種靶向性的鉑類配合物陸陸續的被合成出來，然而，僅有30個左右的鉑配合物進入臨床研究中，其中，有20個鉑配合物因毒副作用大、抗癌效果差等因素而告別臨床的應用。但是，DNA損傷機制是鉑類抗癌藥物具有的獨特性，加上鉑配合物具有多種幾何構型、氧化態和配位數，使它具有廣闊的設計空間和開發利用價值。如何設計和得到高效、低毒和選擇性強的抗腫瘤藥物是今后研究的熱點，而以G-四鏈體為靶點的抗腫瘤藥物研究具有很好的發展前景。

參考文獻：

[1]陳勇，趙傳奇，曲曉剛.人類端粒DNA的分子識別及其作用機制探討[J].中國科學：化學，2012，（12）.