經肝動脈化療栓塞聯合微波消融治療巨塊型肝癌術前中性粒細胞與淋巴細胞比率監測的臨床意義

嚴守美， 崔新江， 于志軍， 邢 輝， 趙邦利， 杜苗苗， 曹貴文

2013年，世界衛生組織（WTO）報道，原發性肝癌在全球致萬余例死亡，其中超過50%以上的肝癌患者來自中國［1］。TACE因其簡單、微創、療效顯著、可重復治療、不良反應小等特點，已得到廣泛的認可和應用［2］；對于＜5 cm的病灶，消融的療效與手術相當，有研究指出腫瘤的大小、數目等是影響肝癌治療效果和判斷預后的重要指標［3］。TACE是治療外科手術無法切除的原發性肝癌的首選治療方法之一，但是在實際中，單獨行TACE治療原發性肝癌存在腫瘤壞死率較低，復發率較高的風險，因此采取TACE聯合MWA的方法，取得較好的療效［4］。

中性粒細胞數與淋巴細胞比率（NLR）在患者的治療中處于動態變化，可能反映了炎癥活動與免疫之間的關系，推測是一個術前潛在的預測因素。本研究系統性回顧了濰坊醫學院附屬醫院174例做過TACE聯合MWA術肝癌患者的臨床資料，探討術前NLR與術后生存期之間的關系。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析了2005年3月至2012年5月在我科接受TACE術的174例原發性肝癌患者，入組標準：①排除感染或免疫系統疾病；②獲得患者或家屬簽署知情同意書；③患者不適合或拒絕手術；④Child-Pugh A或B級；⑤腫瘤數目可單個或多個，但不超過3個，最大徑＞5 cm；⑥無肝外轉移；⑦TACE術前術后AFP無明顯變化；⑧患者門脈主干未累及；⑨所有患者入組前均未行TACE治療。

1.2 方法

全部患者均術前常規行血常規、生化檢查、血清白蛋白、AFP、凝血功能檢查，X線、B超、CT、MR等影像學檢查。明確有無黃疸、腹水、肝性腦病、肝外轉移等。

1.2.1 檢測NLR 術前1周血常規記錄NLR。

1.2.2 TACE聯合MWA 常規消毒鋪巾，局麻后采用Seldinger法從右側股動脈穿刺置入4F RH導管，超選擇送到肝動脈，行DSA造影確認腫瘤的供血動脈后，2.7 F的微導管進入腫瘤的供血動脈后，若無栓塞禁忌癥，可行10～20 mL碘化油聯合40 mg表柔比星按照1∶1的配比進行乳化劑栓塞，根據腫瘤的血供情況決定是否用明膠海綿栓塞血管，拔除導管，穿刺點壓迫止血10 min，壓迫解除無血液流出后給予壓力繃帶包扎，返回病房，給予心電監護6 h。MWA應在 TACE治療后2周內完成，術前應禁飲禁食至少 8 h，根據肝內病灶的位置，給予CT引導下經皮MWA治療，將電極刺入腫瘤部位，同時避免損傷肝內主要動脈及膽管，將消融針沿腫瘤長經插入底部，進行MWA治療。消融結束后再次行全肝CT檢查，明確消融范圍及有無出血、壞死等術后并發癥。

1.2.3 隨訪 全部患者均在術后第1年內的1個月、以后的每3個月復查1次，隨后的5年內或者死亡之前每6個月復查1次。每次復查，血常規、超聲、CT、MR都是常規檢查。

1.3 統計學方法

基于術前NLR的分組而不是隨機分組，所以傾向性得分是用來減少TACE術后患者進行選擇分組所造成的偏差。傾向性分匹配為所有患者使用使用logistic回歸模型，包括所有可能影響患者被分到術前NLR高或低的組的協變量，應用1∶1不取代的最近鄰匹配法進行兩組間的匹配，這些結果用于后續的分析。

配對完成后的兩組資料使用SPSS 22.0進行統計分析。分類數據的組間差異選擇χ2檢驗，累積生存率由Kaplan-Meiter方法分析。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入組患者資料

2005年3月到2012年5月在我院接受TACE聯合MWA的174例患者，其中92例被排除在研究之外。經過傾向評分匹配，82例41對患者納入研究。根據術前NLR數值為2.37，分為高NLR組和低NLR 組，兩組在性別、年齡、AST、ALT、腫瘤大小、Child-Pugh分級、白蛋白的水平、AFP等方面差異無統計學意義（表1）。

2.2 NLR與生存期的關系

在術前后AFP無明顯改變的條件下，術前NLR≥2.37比術前NLR＜2.37的患者的總生存期（OS）更短（表 2）。 研究表明，術前 NLR≥2.37可能是一個預后不良的補充因素。

2.3 生存期

至隨訪終點，術后低NLR組1、2和3年OS分別是 87.8%、60.9%和17.1%，明顯高于高NLR組1、2和 3 年 OS（分別是 56.1%、31.7%、9.7%）（P＝0.03）。圖1。

表1 高NLR組和低NLR組患者基線資料對比

表2 高NLR組和低NLR組患者生存期對比

圖1 兩組生存曲線對比

3 討論

傾向性分析匹配方法平衡了術前選擇分組所帶來的誤差，提高了實驗的準確性，是目前比較有用的方法之一。本實驗用此方法匹配的患者分為兩組，比較這兩組mOS的差異。

肝癌90%由肝動脈供血，血供豐富，TACE可超選將藥注入腫瘤供血血管，療效顯著且對肝臟的損害小。因腫瘤的差異性、復雜性，TACE術后殘留的腫瘤組織局部缺氧，血管內皮生長因子（VEGF）過度表達致腫瘤復發，以及其激活乙肝病毒致其復制等都是應該引起我們重視的問題，也是其必須與其他治療結合的基礎［5］。有研究表明，TACE術后腫瘤壞死率僅為32%［6］，并且隨著腫瘤組織的增大壞死率降低，因此單獨TACE很難達到滿意效果。MWA可提高局部及外周血免疫細胞的抗腫瘤能力，降低腫瘤轉移的風險［7］。MWA可以殺傷TACE術后殘留的癌組織，壞死后的腫瘤組織可以刺激機體產生某種抗體，增強機體免疫力，抑制腫瘤生長，因此TACE聯合MWA可以達到更好的治療效果。

NLR比值升高表明中性粒細胞的增多或者淋巴細胞的減少，該指標可反映炎性反應的程度和機體免疫應答的狀態［8］。NLR的作用目前尚不明確，有研究表明在腫瘤的壞死組織及腫瘤周圍增生活躍的組織中可見中性粒細胞的浸潤，這表明中性粒細胞有雙重作用，促進和抑制腫瘤生長［9-10］。進一步的研究表明，NLR升高反映了中性粒細胞反應的增強和外圍中性粒細胞數量的增多，導致了IL-8［11］、VEGF［12-13］、基質金屬蛋白酶（MMP）［14-15］等細胞因子的分泌，腫瘤血管生成，促進腫瘤生長。另一方面，淋巴細胞也參與機體的免疫應答反應，其釋放的細胞因子及其介導的細胞毒反應可抑制腫瘤細胞的增殖，而腫瘤分泌的相關介質可導致淋巴細胞的減少，降低淋巴細胞的抗腫瘤作用，導致腫瘤復發，這些可能導致預后不良［16］。

國內外的一些文獻也論證了我們的結論，有的研究證明術前NLR＞2.81是肝癌外科切除術后OS的預測因子，術前NLR＜2.81患者的存活期更長，預后更好［17］，因我們的患者大部分為不能手術的肝癌晚期患者，身體機能等各方面的下降，所以我們的研究結果的數值更低。

傳統觀念里AFP的水平對于HCC患者的治療具有一定的指導意義，因其簡單方便，廣泛應用于臨床。但是在早期預測肝癌術后復發或轉移的準確性較低，且存在一定的假陽性和假陰性，并且在一些AFP不升高或者術前一直處于動態平衡的患者中，AFP提供不了更多的信息。在這種情況下，NLR可以反映機體炎性反應的程度與機體免疫應答的狀態，其處于動態平衡當中，操作方便可以隨時監測，可指導臨床醫生調整治療方案以提高預后。

本研究兩組在術前性別、年齡、AST、ALT、腫瘤大小、Child-Pugh分級、AFP方面無顯著性差異，低NLR組的mOS高于低NLR組（P＜0.05）。

本文也存在一些局限性：①本文為回顧性分析，論證強度不如隨機對照分組；②納入的文獻均為公開的中英文文獻，并不全面，可能存在潛在的發表偏倚；③隨訪時間較短，后期有些患者處于失訪狀態，以至于結果不夠準確；④本研究僅在單中心進行，結果可能受術者或病源的影響；⑤本研究使用了傾向性分析，模型以外的因素未納入研究。

綜上所述，在AFP無變化的患者中NLR的升高可能是預測生存期一個補充的甚至是可替代的生物標記物，但是在臨床中不能單一依賴NLR，應結合各種指標綜合分析。