肝臟神經內分泌腫瘤的超聲造影表現及與病理分級的對照研究

汪瀚韜，王文平，張小龍，徐亞丹，張煒彬，韓 紅，朱 正，董 怡

1.復旦大學附屬中山醫院超聲科，上海 200032；

2.上海市影像醫學研究所，上海 200032；

3. 江蘇太倉市第一人民醫院，江蘇 太倉 215400

肝臟神經內分泌腫瘤（hepatic neuroendocrine neoplasm，hNEN）是一種臨床上比較少見的異質性腫瘤，該類腫瘤多為腸道、胰腺等處腫瘤轉移所致，原發性的肝臟神經內分泌腫瘤則十分少見。WHO 2010年消化系統腫瘤最新分類中的觀點認為，所有的hNEN都具有不同程度的惡性潛能。根據腫瘤增殖指數（Ki-67）和核分裂象數兩個指標，可將其分為G1、G2和G3共3個病理級別［1］。研究表明，這種分級方法在判斷hNEN患者預后方面有著較高的參考價值［2］。本研究旨在探討hNEN的超聲造影（contrast enhanced ultrasonography，CEUS）表現特征，并通過比較不同病理級別hNEN的超聲造影表現，評價超聲造影在對預測hNEN病理分級的價值。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2009年9月—2017年9月就診于復旦大學附屬中山醫院的hNEN患者34例。其中男性20例，女性14例；年齡22～83歲，平均（56.7±12.6）歲。25例由肝臟穿刺或手術病理診斷證實，余9例由原發病灶病理診斷結合增強CT/MRI證實。根據病理結果，按照2010年WHO分級標準，將34例hNEN病理分級分為G1，G2和G3共3個級別；其中G1為0例，G2為21例，G3為13例。

1.2 超聲儀器與檢查方法

選用LOGIQ E9、PHILIPS TU22、PHILIPS EPIQ7、TOSHIBA Aplio500和Esaote MyLab Twice等型號超聲診斷儀，探頭頻率范圍1～6 MHz。造影前，先使用二維灰階條件細致掃描整個肝臟，尋找目標病灶；找到病灶后，選擇諧波造影條件，行CEUS檢查（多發時選擇最大的一枚病灶）。造影劑為博萊克科技（武漢）有限公司生產的聲諾維（SonoVue），以團注法經肘正中靜脈推入體內（注射劑量為1.5～2.4 mL），之后使用5 mL 0.9% NaCl溶液沖管。整個過程從造影計時開始持續至造影后300 s，同時對造影全過程進行錄像。

1.3 圖像分析

由2名具有5年以上工作經驗的超聲科醫師共同對造影錄像進行閱讀和分析。分析的主要內容包括病灶增強時間、增強方式、峰值表現、減退程度和增強-減退模式等。

1.3.1 增強時間

① 開始增強時間：造影劑開始在病灶內出現的時間；② 達峰時間：病灶內造影劑聚集最多的時間；③ 消退時間：造影劑開始退出病灶，病灶強度弱于肝實質的時間。

1.3.2 增強方式

增強方式，即造影劑開始進入病灶內部的動態方式，可分為以下幾種。① 整體增強：在觀察切面中，造影劑在病灶內部各區域幾乎同時出現，并快速填充病灶；② 向心性增強：在觀察切面中，造影劑首先出現在病灶周邊，然后迅速向中心填充。

1.3.3 峰值表現

峰值表現，即病灶內造影劑聚集最多時的聲像圖表現，可分為以下幾種。① 均勻增強：病灶各個區域均有強化，造影劑分布均勻；② 不均勻增強：病灶大部分區域有強化，但造影劑分布不均勻，可出現一處或幾處無強化區域；③ 環形增強：造影劑主要分布于病灶周邊區域，表現為一至數毫米的高回聲環，中央部分無造影劑填充或僅少量填充。

1.3.4 減退程度

① 輕度減退：造影劑并未完全退出，病灶強度稍弱于周圍肝實質，表現為稍低回聲；②明顯減退：造影劑廓清明顯或僅少量殘留，病灶強度明顯弱于周圍肝實質，表現為低回聲或無回聲。

1.3.5 增強-減退模式

① 快進快出：病灶快于肝實質強化，快于肝實質減退；② 同進快出：病灶與肝實質同步強化，快于肝實質減退；③ 慢進快出：病灶晚于肝實質強化，早于肝實質減退。

1.3.6 增強時相

① 動脈期：造影劑注入后的0～40 s；② 門靜脈期：造影劑注入后的41～120 s；③ 延遲期：造影劑注入后的121～200 s。

1.4 統計學處理

G2和G3級hNEN病灶的增強時間比較使用t檢驗或Mann-Whitney U檢驗；增強方式、峰值表現、減退程度和增強-減退模式比較使用Fisher精確概率法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

34例肝臟NEN患者在注射造影劑后病灶均有不同程度的增強，并在門靜脈期及延遲期快速減退。病灶平均開始增強時間為（16.2±4.7）s，達峰時間為（22.0±5.5）s，消退時間為（42.9±23.4）s；在增強過程中，79.4%（27/34）的病灶表現為整體增強，20.6%（7/34）的病灶表現為向心性增強；增強達峰時，61.8%（21/34）的病灶呈均勻增強，26.5%（9/34）的病灶呈不均勻增強，11.8%（4/34）的病灶呈環形增強（圖1）；門靜脈期，所有病灶均表現出不同程度的減退，其中32.3%（11/34）的病灶呈輕度減退，67.7%（23/34）的病灶呈明顯減退；延遲期所有病灶均呈明顯減退（圖2）。與肝實質增強情況相比，52.9%（18/34）的病灶呈“快進快出”，38.3%（13/34）的病灶呈“同進快出”，8.8%（3/34）的病灶呈“慢進快出”（圖3、4）。另外，23.5%（8/34）的病灶在增強過程中出現始終未增強區域。G2級和G3級hNEN病灶CEUS表現的差異如表1所示，兩組病灶間增強-減退模式的差異有統計學意義（P＜0.05）。

圖1 hNEN病灶增強達峰時的表現A：均勻增強；B：不均勻增強；C：環形增強 （病灶位置如箭頭所示）

圖2 hNEN病灶在門脈期減退程度A：輕度減退；B：明顯減退（病灶位置如箭頭所示）

圖3 hNEN病理G2級病灶在常規超聲顯示為高回聲（A）；病灶早于周圍肝實質增強（B），早于肝實質減退（C），呈“快進快出”模式；延遲期病灶呈低回聲改變（D）

圖4 hNEN病理G3級病灶在常規超聲顯示為高回聲（A）；病灶與肝實質同步增強（B），早于肝實質減退（C），呈“同進快出”模式；延遲期病灶呈低回聲改變（D）

表1 G2和G3級肝臟NEN的CEUS表現

3 討 論

NEN過去曾被認為是一種惰性生長、侵襲性低于一般癌癥的良性腫瘤，臨床醫師和病理學家習慣將之命名為“類癌”。隨著研究的不斷深入，人們逐漸認識到此類腫瘤不僅可以表現為低度惡性的緩慢生長，也可以表現出高度的惡性生物學行為［3］。目前大部分學者認同的觀點為所有NEN均為至少具有潛在惡性的一組異質性腫瘤［1］。NEN好發于胰腺、胃腸等消化系統，雖然部分NEN惡性程度較低，但肝臟轉移的發生率很高。文獻報道40%～90%的NEN患者以肝占位為首發癥狀而就診［4］。超聲檢查憑借著經濟、方便、實時、無放射性等優勢，一直以來是肝臟腫瘤篩查的首選影像學檢查手段。但常規灰階超聲僅能從形態學方面對肝腫瘤進行評價；彩色多普勒顯像則易受臟器運動、腫瘤位置等因素的干擾，對病灶血流的顯示存在一定的局限性。近年來，隨著第二代超聲造影劑的研制和CEUS的發展，這種現象得到了很大改觀。超聲造影劑作為一種強散射體，進入血液循環后增加了血液的回聲強度和多普勒信號。在諧波造影狀態下，造影劑與組織間的回聲差異增加，提高了病灶的檢出率及低速血流的顯示率。相比于其他增強影像學檢查（如增強CT/MRI），CEUS能夠動態、實時、連續地觀察肝腫瘤開始增強到減退完畢的整個過程，能很好地反映腫瘤血供特征。另外，CEUS還具有造影劑發生不良反應的概率低、不受金屬植入物的限制等優勢。本研究結果顯示，肝臟NEN病灶CEUS的增強-減退模式主要為“快進快出”或“同進快出”兩種，與肝內常見惡性腫瘤如轉移性肝癌和肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）類似，特別是門靜脈期迅速減退為低增強的特征，較好地反映出肝臟NEN惡性腫瘤的本質。從增強方式上看，本研究中肝臟NEN以整體增強常見，占79.4%；其余20.6%的病灶表現為向心性增強，具體表現為造影劑從腫瘤周圍快速線形填入中央，與典型的肝血管瘤所呈現的周圍結節樣緩慢的填充方式有所不同。文獻報道的肝臟NEN病灶表現為向心性增強的比例為70%～83%，明顯高于本研究［5-7］，原因可能是本研究中一些病灶直徑較小使得增強方式難以辨別。從峰值表現上看，本研究中大部分肝臟NEN表現為均勻增強，體現了該腫瘤多血供的特點。部分病灶在增強過程中出現始終未增強區，可能系該區域病灶發生出血、壞死或其主要成分為纖維結構，導致造影劑填入較少有關。

2010年WHO根據腫瘤增殖指數和核分裂象將消化系統NEN分為G1～G3共3個級別，其中G1、G2級代表分化較好的NEN，被稱為“神經內分泌瘤”；G3則代表分化差的NEN，被稱為“神經內分泌癌”，預后相對較差。目前已經有較大樣本的研究證實，該分級系統在預測患者預后方面有較高的參考價值［8-9］。因此，在選擇合適的治療方案前獲得正確的病理分級十分必要。相關研究表明，不同分化程度的hNEN病灶在血供豐富程度上有差異。CEUS憑借著實時、動態等成像特點在評價腫瘤血供方面有著很大的優勢。Massironi等［6］分析18例hNEN的CEUS圖像發現，病灶的腫瘤增殖指數越高，即分化程度越差，其動脈期完成灌注的時間越長。本研究中，G2和G3級hNEN病灶在增強時間、增強方式、峰值表現及減退程度方面的差異均無統計學意義。但從增強-減退模式上看，G2級病灶多表現為“快進快出”，而G3級病灶多表現為“同進快出”或“慢進快出”。本研究結果提示， CEUS增強-減退模式對hNEN病灶的分級預測有一定提示作用。

本病應重點與肝內常見惡性腫瘤HCC和轉移性肝癌進行鑒別診斷。HCC通常發生在肝硬化、慢性肝病等疾病基礎上，臨床上患者乙型肝炎表面抗原和血清甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）等指標多呈陽性，患者還可以有門靜脈高壓和脾腫大等癥狀，而這些癥狀較少發生于hNEN患者。HCC和hNEN均為肝內富血供腫瘤，因此CEUS表現有類似之處，如兩者的增強方式均以整體增強為主，增強-減退模式均以“快進快出”常見。但本研究中部分hNEN表現為“同進快出”，而此類增強-消退模式在HCC中鮮有報道。林曉娜等［10］通過對CEUS增強時間進行細致的分析和比較發現，hNEN比HCC更早減退為等、低增強，這與Onofrio等［11］的觀點一致。

綜上所述，hNEN的CEUS表現具有一定特征，如增強方式主要為整體增強，達峰時多表現為均勻增強，增強-減退模式以“快進快出”或“同進快出”為主。CEUS的增強-減退模式對其病理分級的評估有一定價值：G2級病灶多呈“快進快出”，G3級病灶多呈“同進快出”或“慢進快出”。