吲哚菁綠試驗聯合Child-Pugh分級評估老年肝細胞癌患者圍術期肝功能儲備的價值

周 元， 陳 櫞， 尹必輝， 周益龍， 邵冰峰， 張素青， 張一心*， 陳冰燕

1. 南通大學附屬腫瘤醫院外科，南通 226300 2. 南通大學醫學院研究生院臨床醫學系腫瘤學專業，南通 226019 3. 南通大學附屬腫瘤醫院檢驗科，南通 226300

術前評估對老年肝細胞癌(簡稱肝癌)患者治療方式選擇、降低手術死亡率和減少手術并發癥尤為重要。吲哚菁綠(indocyanine green, ICG)清除試驗已被證實能夠安全、有效地定量評估肝臟預切除的大小，以及肝硬化和肝癌患者術前肝功能儲備，幫助外科醫師衡量手術安全性，制定個體化治療方案，預防肝功能衰竭的發生。目前其已被逐漸應用于臨床。

Child-Pugh評分是臨床上常用的肝癌患者肝功能儲備量化評估的分級標準，被認為是肝功能分級的金標準。臨床上普遍認為Child-Pugh A級、ICG R15<20%是實施手術切除的必要條件之一。因此，本研究聯合應用ICG清除試驗和Child-Pugh評分評估老年肝癌患者的手術風險，分析其評估效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2008年1月至2012年12月收治的老年肝癌患者(≥60歲)104例，其中男性75例、女性29例。入選標準：所有患者術前評估均無肝性腦病，無高血壓、糖尿病等合并癥，無手術禁忌證。術后病理證實為原發性肝癌。2011年1月我科開始對每例肝癌患者術前開展ICG檢測。至2012年12月31例，有51例進行ICG清除試驗和Child-Pugh評分聯合術前評估，另53例進行單獨Child-Pugh評估。除年齡外，兩組其他一般資料及術前肝功能差異無統計學意義(表1)。

1.2 評估方法

1.2.1 Child-Pugh分級 術前通過體格檢查、實驗室及影像學檢查判斷患者有無肝性腦病及其程度、腹水，血清膽紅素(TBIL)、血清白蛋白(ALB)濃度，以及凝血酶原時間(PT)5個指標。參照Child-Pugh分級標準評估肝功能[1]：最低分為5分，最高分為15分；按計分法分為A、B、C共3級。其中，A級為代償良好，B級為輕度代償不良，C級為重度代償不良。

1.2.2 吲哚菁綠15 min潴留率( ICG R15)測定 術前2 d行ICG檢測，ICG評價標準參照文獻[2]。ICG R15<20%時，患者可以耐受局部切除。檢測流程：DDG分析儀由日本光電工業株式會社制造，型號：DDG-3300K。ICG試驗用藥(注射用吲哚菁綠)由丹東醫創藥業有限責任公司生產，劑量25 mg/支，以5 mL無菌注射用水稀釋25 mg，配成質量濃度為5 mg/mL的ICG溶液。

檢測方法：患者于安靜狀態下，空腹并排空大小便，去枕平臥，將鼻感光探頭連于患者鼻翼處。根據患者的身高、體質量計算ICG應用劑量，通過肘正中靜脈于3 s內快速注入血液循環。肝功能分析測量儀將檢測到的數據導入DDG數據分析軟件中進行保存和輸出處理。

表 1 兩組患者術前相關臨床指標比較 n(%)

HBV：乙型肝炎病毒；AFP：甲胎蛋白；ALB：白蛋白；TBIL：總膽紅素；PT：凝血酶原時間；ALT：丙氨酸氨基轉移酶；AST：天冬氨酸氨基轉移酶.*t值

1.3 手術方式 所有患者均采取開腹手術方式，全身麻醉。Pringle法間歇性阻斷肝門，使用超聲刀聯合TissueLink電刀進行規則肝段切除或楔形切除。術后創面充分止血，確保無出血及膽漏，放置引流管并逐層關閉腹腔，記錄術中出血量。具體評判標準與手術方式見圖1。

圖1 HCC患者的Child-Pugh聯合ICG清除試驗決策樹

1.4 監測指標 術后1 d流質；術后3 d拔除鎮痛泵，半流質飲食，逐漸過渡到正常飲食。術后第1、3、7天評價患者肝功能恢復情況、腹腔引流情況；術后1周拔除引流管。采用國際肝臟外科學組(International Study Group of Liver Surgery, ISGLS)提出的方法[3]判定肝功能衰竭分級，分析兩組患者術后肝衰竭風險。再以Child-Pugh分級標準逐條評估并比較兩組患者術后肝功能恢復情況。患者出院參照ERAS肝切除手術推薦標準[4]。

1.5 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析；計數資料采用Chi-square檢驗，計量資料比較使用非配對t檢驗；相關性分析使用Pearson檢驗。檢驗水準(α)為0.05。

2 結 果

2.1 ICGR15與Child-Pugh評分間的關系 結果(表2，圖2)表明：聯合組51例老年肝癌患者ICG平均用量為(31.51±4.10)mg，測得ICG R15為(10.26±10.68)%；Child-Pugh評分為(5.45±1.17)分。經Pearson相關分析，ICG R15與Child-Pugh評分正相關(r=0.81，P<0.0001)。

表2 ICG R15分類與Child-Pugh分級關系 n

圖2 老年肝癌患者Child-Pugh評分與ICG R15相關性分析

2.2 兩組術后肝功能比較 結果(表3)表明：ISGLS分級及Child-Pugh評分患者術后肝衰竭分級差異無統計學意義。所有患者均于術后1～2周順利出院；無圍術期死亡病例。Child-Pugh評估組出現1級肝性腦病1例、術后反應性胸水3例，均經治療后好轉。Child-Pugh聯合ICG評估組術后丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、白蛋白(ALB)、術后引流量優于單獨Child-Pugh評估組(P<0.05，圖3)。

表3 兩組患者術后肝功能評估

3 討 論

肝癌的治療方式有多種，目前手術仍是治療肝癌的首選[1]。有研究[5]表明，南通啟東地區肝炎高發，多數合并有不同程度的肝硬化；老年患者肝功能儲備與肝硬化的進程密切相關；部分患者長期飲酒，導致脂肪肝、肝功能受損；部分老年患者營養差，導致術后低蛋白血癥，肝損害程度甚至肝功能衰竭的概率高于年輕患者。Zhang等[6]研究發現，大于45歲患者的5年肝癌特異性生存率(liver cancer specific survival, LCSS)低于年輕患者，5年LCSS生存率只有8.4%。而且，老年肝癌患者由于身體各個主要器官的功能退化或合并有心血管疾病、糖尿病等其他慢性疾病，導致圍手術期并發癥的發生率增加，在肝切除過程中所遇到的風險比年輕肝癌人群更大，手術并發癥和病死率更高[7]。老年肝癌患者在手術過程中受到的麻醉影響或手術創傷可導致其肝功能儲備受損[8]，影響預后。我國研究者[9]通過觀察1 530例肝癌患者發現，老年患者(≥65歲)的預后較年輕患者預后差，但年齡并不是導致老年患者預后欠佳的根本因素，而肝功能及腫瘤分期是影響患者預后的關鍵因素[10]，建議對老年患者采取與年輕患者相同的積極治療方式[9]。

圖3 兩組患者圍手術期各項指標的比較

ICG經靜脈注入體內后，能迅速與蛋白質結合，且不參與體內代謝分解，被肝臟攝取后以游離的形式經膽汁排出。ICG排泄的快慢取決于正常功能肝細胞的數量。ICG清除試驗能敏感地反映肝功能儲備、預測肝切除術后并發癥。姜繼華等[2]發現術前ICG評分能準確評估肝臟部分切除患者的肝功能狀況，有效降低肝癌患者的圍手術期并發癥發生率，避免患者出現肝功衰竭。ICG R15檢測方法可廣泛應用于采用射頻消融、肝動脈化療栓塞(TACE)等方式治療的患者，用于評估其治療前后的肝功能儲備情況[11-13]。我國學者[14]對肝癌合并肝硬化的患者進行研究發現，Child-Pugh分級和ICG R15均能反映肝功能儲備，且ICG R15與AFP、ALT和肝纖維化指標水平之間有很好的相關。本研究中，Child-Pugh評分與ICG R15正相關，與研究[14]結果相仿。日本學者最近采用由ALB和TBIL組成的白蛋白-膽紅素(ALBI)評分標準檢測原發性肝癌患者肝功能儲備，發現ICG檢測和ALBI評分互補，能更好地預測肝癌患者的肝功能儲備情況及患者預后[15]。

ALT可反映肝臟的代謝和解毒能力變化，但易受到手術創傷、麻醉的影響，特異性較差。ALT術后變化與手術時間、麻醉方式、手術方式有關。本研究發現，我院開展ICG前后，患者ALT雖然在術后第1天有明顯差異，但逐漸均趨于一致。ALB由肝實質細胞合成，合成后立即釋放入血漿，在肝細胞中幾乎沒有儲存；而且，其參與多種生理作用，能較為準確地判斷患者術后的肝功能儲備。本研究中，兩組患者術后第3天ALB差異明顯。TBIL和PT可因膽道處理方式和術后止血藥物的運用時間不同而有所差異。兩組均有部分患者術后TBIL偏高，可能與患者采用肝斷面常規對攏縫合和TissueLink電刀高頻電凝止血有關，但兩組差異不明顯。術后腹腔積液與患者的ALB水平、肝硬化程度及門靜脈高壓癥情況有關。一般肝癌術后第3～5天，腹腔引流液最多，隨著患者開始進食蛋白質逐漸減少，且少量腹水可被吸收，本研究中，單獨Child-Pugh評估組出現了3例術后反應性胸水。

綜上所述，本研究發現，在老年肝癌患者中，ICG R15與Child-Pugh分級具有一定的相關性，且Child-Pugh聯合ICG試驗較單獨Child-Pugh評估能更好地反映其圍手術期肝功能儲備，提高了術前肝功能儲備評價準確性，可在臨床中推廣。