99mTc-亞甲基二膦酸鹽骨顯像評(píng)價(jià)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的特征

鄧群力，莫 逸，劉康龍

湖南省腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，湖南 長(zhǎng)沙 410013

乳腺癌全球每年約167萬(wàn)新發(fā)病例，我國(guó)每年新發(fā)病例約27.9萬(wàn)[1-2]。乳腺腫瘤細(xì)胞核內(nèi)雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）均為陰性的乳腺癌定義為三陰性乳腺癌（TNBC）。鑒于乳腺癌的惡性生物學(xué)行為特征，最終多會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，骨是乳腺癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位[3-5]。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移常引發(fā)骨的相關(guān)事件，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和身心健康，甚至導(dǎo)致死亡[6]。早期診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移對(duì)于患者的治療有重要意義。探討乳腺癌骨轉(zhuǎn)移全身骨顯像特征的研究很多[7-8]，但是關(guān)于不同分子亞型乳腺癌骨轉(zhuǎn)移全身骨顯像特征國(guó)內(nèi)暫時(shí)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究通過(guò)比較ER/PR/HER-2陰性（三陰）乳腺癌和非ER/PR/HER-2陰性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移99mTc-亞甲基二膦酸鹽（MDP）全身骨顯像和SPECT/CT融合顯像差異，總結(jié)其顯像特點(diǎn)，探討99mTc-MDP全身骨顯像對(duì)TNBC骨轉(zhuǎn)移與非TNBC骨轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2016年1月～2017年5月經(jīng)病理組織學(xué)及免疫組化確診的乳腺癌資料。初診時(shí)即發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的患者46例，其中非三陰性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移33例，三陰性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移13例，全部為女性，年齡22～85歲，中位年齡51歲。乳腺癌病理類型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌占81.1%，浸潤(rùn)性小葉癌11.2%，其他病理類型7.7%。所有患者均在治療前行99mTc-MDP全身骨顯像，疑骨轉(zhuǎn)移或不明原因骨痛部位行SPECT/CT融合顯像。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有病例均為組織學(xué)確診的乳腺癌，有完整免疫組化資料；（2）初診時(shí)即發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移瘤；（3）完整的臨床資料；（4）治療前均行99mTc-MDP全身骨顯像和或SPECT/CT融合顯像。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床病例、免疫組化資料不完整；（2）合并其他組織原發(fā)腫瘤。

1.3 儀器與方法

99mTc-MDP由北京原子高科股份有限公司提供，放化純＞95%。掃描儀器為美國(guó)GE Infinia Hawkeye 4 SPECT/CT儀，采用低能高分辨平行孔準(zhǔn)直器。患者靜脈注射99mTc-MDP740MBq（20 mCi），注射后飲水500～1000 mL，3～6 h排空膀胱尿后行全身顯像，取前位和后位，總計(jì)數(shù)1000～2000 K。對(duì)可疑骨轉(zhuǎn)移部位行99mTc-MDP SPECT/CT顯像。先行SPECT斷層掃描。2個(gè)探頭圍繞患者各旋轉(zhuǎn)180°, 共采集360°。保持體位不變?cè)傩型瑱C(jī)4排定位CT掃描，掃描層厚5 mm，層間距4 mm，管電壓140 kV，管電流2.5 mA。圖像采集完畢后采用infinia圖像融合工作站進(jìn)行SPECT/CT圖像融合。

1.4 圖像分析

由2位有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師共同閱片。符合下列任一條件者，可診斷為骨轉(zhuǎn)移：有3個(gè)或3個(gè)以上散在病灶且排除外傷及其它骨骼病變；單個(gè)及2個(gè)病灶者，CT見(jiàn)溶骨性或成骨性或混合性骨質(zhì)破壞改變，即使未見(jiàn)顯像劑攝取增高，亦診斷為骨轉(zhuǎn)移。

在進(jìn)行區(qū)域圖像分析時(shí)，為方便分析骨轉(zhuǎn)移的分布特點(diǎn)，將全身骨分為胸部骨（包括肩胛骨、肩關(guān)節(jié)、胸骨、鎖骨及胸鎖關(guān)節(jié)）、肋骨、脊柱骨（包括頸椎、胸椎、腰椎）、骨盆骨（包括髂骨、坐骨、恥骨、骶尾骨及骶髂區(qū)）、四肢骨和顱面骨[9]。

1.5 骨轉(zhuǎn)移瘤的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)目前普遍采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即依靠組織細(xì)胞病理學(xué)檢查、多種影像學(xué)方法（CT、MR、PET/CT）相互借鑒，以及臨床隨訪證實(shí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，百分率的比較采用構(gòu)成比卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病灶的分布與攝取顯像劑的情況

46例乳腺癌患者經(jīng)組織細(xì)胞病理學(xué)檢查、多種影像學(xué)方法相互借鑒，以及臨床隨訪證實(shí)有骨轉(zhuǎn)移。全身骨顯像和SPECT/CT融合顯像查出病變216處，其中經(jīng)臨床確診骨轉(zhuǎn)移204處，良性病灶12處。平均每個(gè)患者4.43處骨轉(zhuǎn)移灶。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移灶好發(fā)部位依次為脊柱（30.39%，62/204）、肋骨（27.94%，57/204）、胸部骨（15.20%，31/204）、骨盆骨（13.73%，28/204）、顱面骨（7.35%，15/204）、四肢骨（5.39%，11/204）（表1）。TNBC與非TNBC骨轉(zhuǎn)移在脊柱、肋骨、胸部骨、骨盆骨、顱面骨及四肢骨的病灶分布比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.591，P=0.988）。單發(fā)病灶病例占17.39%（8/46），2個(gè)以上病灶考慮為多發(fā)病灶，占82.61%（38/46）。

表1 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病灶分布及轉(zhuǎn)移率分布

204處病灶中85.29%（174/204）表現(xiàn)為放射性濃聚，11.76%（24/204）表現(xiàn)為放射性濃聚伴稀疏、缺損，6個(gè)病灶純放射性稀疏（2.94%），分布在胸骨（3個(gè)）、肋骨（2個(gè)）和胸椎（1個(gè)）。

2.2 TNBC骨轉(zhuǎn)移病灶情況

TNBC骨轉(zhuǎn)移13例，占整個(gè)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的28.26%（13/46）。TNBC骨轉(zhuǎn)移中單發(fā)2例，占15.38%（2/11），均在胸骨。13例TNBC骨轉(zhuǎn)移共51處病灶，放射性濃聚占90.20%（46/51）, 混合型病灶占7.84%（4/51），放射性稀疏病變1.96%（1/51）,且主要為多發(fā)骨轉(zhuǎn)移病變, 占84.62%（11/13）（圖1～2）。

2.3 非TNBC骨轉(zhuǎn)移病灶情況

非TNBC骨轉(zhuǎn)移33例，占整個(gè)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的71.74%（33/46），其中單發(fā)6例，占非TNBC骨轉(zhuǎn)移中的18.18%（6/33），其中肋骨3例，胸骨1例，胸椎1例。33例非TNBC骨轉(zhuǎn)移共153處病灶，放射性濃聚占83.66%（128/153）, 混合型病灶占13.72%（20/153），放射性稀疏病變3.27%（5/153）（圖3）。

圖1 TNBC骨轉(zhuǎn)移病例一

圖2 TNBC骨轉(zhuǎn)移病例二

圖3 非TNBC骨轉(zhuǎn)移

3 討論

有研究對(duì)13 207名乳腺癌患者隨訪平均5.4年后發(fā)現(xiàn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為6%[10]。崔世恩等[11]報(bào)道390例原發(fā)乳腺癌，發(fā)現(xiàn)骨是最常見(jiàn)的首次轉(zhuǎn)移部位，占到遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的54.2%。現(xiàn)在研究多認(rèn)為骨轉(zhuǎn)移常見(jiàn)于三陰乳腺癌之外的其他亞型[12-13]。三陰乳腺癌由Bryan等[14]首次提出，其占乳腺癌的10%～20%[11, 15-16]。它具有獨(dú)特的生物學(xué)行為，侵襲性極強(qiáng)、預(yù)后很差、易發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移, 如肺轉(zhuǎn)移, 而不易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[11]。吳濤等[17]研究表明骨為TNBC第2常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位，206例患者中有89例出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移（占40.5%），骨轉(zhuǎn)移常同時(shí)合并實(shí)質(zhì)性臟器轉(zhuǎn)移，單純骨轉(zhuǎn)移少見(jiàn)。羅安琪等[18]報(bào)道300例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中三陰乳腺癌骨轉(zhuǎn)移占11.3%。本研究發(fā)現(xiàn)TNBC骨轉(zhuǎn)移占28.26%，骨轉(zhuǎn)移率與其他文獻(xiàn)報(bào)道不同，考慮與研究人群不一致有關(guān)，本研究所選范圍為初診即發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌，羅安琪等的研究為治療前和治療后所有發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌。

本研究84.62%的TNBC骨轉(zhuǎn)移為多發(fā)病變，90.20%的病灶為放射性濃聚病變，SPECT/CT顯示成骨性病變?yōu)橹鳌NBC骨轉(zhuǎn)移以成骨轉(zhuǎn)移多見(jiàn)考慮可能的原因是：Runx2是成骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的主要激活因子，其在乳腺癌中的表達(dá)與雌激素受體呈負(fù)相關(guān)[19]，在激素受體均為陰性的乳腺癌患者中常高表達(dá)。

本研究結(jié)果顯示，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移好發(fā)于脊柱骨、肋骨，與文獻(xiàn)報(bào)道[20]一致。Piggott等[21]對(duì)238例乳腺癌術(shù)后的患者平均隨訪57.6月后發(fā)現(xiàn)乳腺癌亞型沒(méi)有影響骨轉(zhuǎn)移的發(fā)展。本研究顯示TNBC與非TNBC在好發(fā)部位上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本組共有8例為單發(fā)病灶，胸骨和肋骨各3例，考慮乳腺癌骨轉(zhuǎn)移有好發(fā)部位與一定的順序。乳腺癌患者胸骨容易發(fā)生早期骨轉(zhuǎn)移，考慮與乳腺癌細(xì)胞可經(jīng)胸骨旁淋巴結(jié)直接向胸骨侵犯有關(guān)。

文獻(xiàn)報(bào)道乳腺癌骨轉(zhuǎn)移以溶骨性骨轉(zhuǎn)移為主[22]。溶骨性骨轉(zhuǎn)移在SPECT上顯示為放射性稀疏病灶，但本研究乳腺癌骨轉(zhuǎn)移灶以放射性濃聚為主，考慮可能的原因有：病灶發(fā)生溶骨性骨質(zhì)破壞的同時(shí)常伴有新骨的形成，骨質(zhì)破壞與修復(fù)同時(shí)并存；99mTc-MDP能與骨質(zhì)破壞組織中未成熟的膠原纖維相結(jié)合而顯示放射性濃聚；溶骨性病灶放射性分布稀疏易被骨質(zhì)修復(fù)放射性濃聚灶掩蓋。99mTc-MDP骨顯像雖然并不能靈敏反映乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的溶骨現(xiàn)象，但因以上原因反而更利于發(fā)現(xiàn)病灶。

99mTc-MDP全身骨顯像是臨床最常用的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移初篩方法[23]，靈敏度較高，一次成像可顯示全身骨骼，能早期發(fā)現(xiàn)骨代謝異常灶。但99mTc-MDP全身骨顯像特異性較低，不能提示病灶為溶骨性或成骨性病變，不能顯示骨破壞的程度，對(duì)以溶骨性轉(zhuǎn)移為主的稀疏病灶或放射性異常征象不明顯的濃聚灶診斷困難。配有CT的SPECT/CT顯像實(shí)現(xiàn)了核醫(yī)學(xué)功能顯像與CT解剖成像的同機(jī)融合，在全身顯像的基礎(chǔ)上有的放矢地對(duì)放射性異常分布病灶進(jìn)行融合顯像，以便發(fā)現(xiàn)更多的病灶和有效提高診斷骨骼病變的準(zhǔn)確性。SPECT/CT融合顯影有效彌補(bǔ)了全身顯像特異性較低的缺點(diǎn)，使乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床診斷率大幅提高。董科等[24]用SPECT/CT診斷經(jīng)臨床確診的55個(gè)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病灶敏感度達(dá)96.4%，特異性為76.9%，準(zhǔn)確性92.6%。SPECT/CT中CT掃描有助于診斷全身骨顯像中代謝活躍的良性股病變，包括骨贅、退行性變和血管瘤或囊腫[25]。本研究發(fā)現(xiàn)良性病灶12處，主要分布灶胸腰椎體，為骨質(zhì)增生、骨贅、骨橋、退行性變。

綜上所述，99mTc-MDP全身骨顯像及SPECT/CT融合顯像對(duì)不同分子亞型乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的早期診斷有重要價(jià)值。TNBC骨轉(zhuǎn)移好發(fā)與脊柱、肋骨、胸骨，以多發(fā)性、放射性濃聚病變?yōu)橹鳌１疚牟蛔阒幵谟诓±龜?shù)過(guò)少，非TNBC沒(méi)有細(xì)分為L(zhǎng)uminal A型、Luminal B型和Her-2過(guò)表達(dá)型。