非甾體抗炎藥對鎖骨骨折患者術后愈合的影響

何賽珠，歐陽永寧，許國勝，李嘉瑩

廣東同江醫院1藥劑科,2骨科，廣東 佛山 528300

非甾體類消炎藥（NSAIDs）是一類具有解熱、鎮痛和抗炎作用的藥物，廣泛用于風濕性疾病的治療及解熱鎮痛[1]，主要通過抑制環氧化酶活性使前列腺素產生減少而發揮藥理活性[2]，在骨折或骨折術后鎮痛中也有廣泛應用。有研究發現NSAIDs對骨折愈合有不利影響，如延緩愈合時間[3-4]、降低愈合強度[5]、增加不愈合率[5-6]等；但也有研究認為NSAIDs不會對骨折愈合產生不利影響[7-8]。因此，NSAIDs能否用于骨折患者鎮痛尚存爭議。本研究旨在評價NSAIDs對鎖骨骨折患者術后愈合的影響，提高用藥安全性和有效性，為臨床用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣東同江醫院骨科2017年1～6月的鎖骨骨折術后患者120例，其中男性82例，女性38例，年齡32～56歲（47.1±7.5歲），隨機分為試驗組與對照組，每組60例。兩組患者的性別、年齡、骨折類型、手術時間等基本資料的差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）年齡18～60周歲；（2）骨折類型為單純的鎖骨骨折（多數為閉合性）；（3）有明確的肩部間接或直接外傷史；（4）骨折局部疼痛、腫脹、壓痛明顯；（5）有移位的骨折可觸及異常活動及骨擦音；（6）X線片證實為鎖骨骨折；（7）骨折部位進行鋼釘固定手術治療；（8）充分了解本次研究方法及目的，簽署知情同意書。

排除標準：患有慢性消耗性疾病者，如糖尿病、營養不良癥、惡性腫瘤以及鈣磷代謝紊亂等；合并有消化道疾病和有胃腸道潰瘍史的患者；絕經期婦女；開放性骨折；妊娠；非手術治療。

1.3 治療方法

試驗組：術后第1天起口服塞來昔布膠囊200 mg（輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20120063），2次/d，療程7 d；對照組：不給予任何NSAIDs及阿片類鎮痛藥，如在術后7 d內出現骨折部位疼痛，則給予局部冷敷等處理，若癥狀短時間內不緩解，視情況給予中成藥如活血止痛膠囊等。考慮到術后可能出現消化道應激性潰瘍或由NSAIDs引起胃腸道副反應，必要時兩組可給予質子泵抑制劑奧美拉唑。

1.4 療效評價

分別于術后1、3、6、12、24、36、48、72 h觀察兩組患者的疼痛情況，采用視覺模擬評分法（VAS）評估NSAIDs對鎖骨骨折術后的鎮痛效果及不良反應，0分為無痛，10分為劇痛；＜3分為良好，3～5分為基本滿意，＞5分為鎮痛效果差。分別于術后4、8、12周對患者骨折部位進行X線檢查，記錄骨痂出現時間、骨折愈合時間，參照放射學評分標準對各組X線片中骨折愈合情況進行評估。骨折愈合評分：骨膜反應：0分為無，1分為單側，2分為雙側未橋接，3分為雙側并橋接；骨折愈合：0分為骨折線清晰，1分為開始模糊，2分為模糊但未消失，3分為折線小時被高密度骨痂代替；骨骼塑性：0分為無塑形，1分為開始塑形，折端密度開始降低，2分為塑形良好，髓腔再通。

1.5 統計學方法

采用SPSS17.0軟件進行統計分析，計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術后鎮痛效果

給藥前，兩組VAS評分差異無統計學意義（P＞0.05）；給予塞來昔布后，試驗組患者VAS評分低于對照組，疼痛顯著減弱（P＜0.05，表1）。

表1 術后疼痛VAS評分比較（Mean±SD, 分）

2.2 不良反應發生情況

試驗組給藥后出現惡心、嘔吐、頭暈等不良事件，不良事件發生率高于對照組（表2），但各不良反應程度均表現輕微，一段時間后癥狀自動消失，對患者無較大影響。

表2 不良反應發生情況[n（%）]

2.3 骨折愈合情況

分別于術后4、8、12周觀察骨架出現的情況，發現試驗組患者的骨痂出現率低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05，表3）；術后4、8、12周骨折愈合的結果顯示，試驗組骨膜反應評分高于對照組（P＜0.05），骨折愈合及骨骼塑形評分均低于對照組（P＜0.05，表4）。

表3 骨痂出現情況[n（%）]

表4 不同時間段X線片骨折愈合評分（Mean±SD, 分）

3 討論

本研究結果顯示，NSAIDs對骨折愈合帶了不利影響，是骨折愈合的危險因素。Jeffcoach等[9]發現術后服用NSAIDs的患者很可能會出現不愈合的并發癥。Lumawig等[10]研究發現雙氯酚酸鈉延緩了骨折的愈合且呈現了一定的劑量相關性，此外2節段融合的較1節段融合者效果更明顯。還有一些關于NSAIDs對骨折愈合影響的研究是基于脊柱融合術后的，顯示NSAID對骨折愈合有不利影響[11]。有研究尋訪了有過肱骨干骨折且術后服用NSAIDs和阿片類藥物的老年患者，發現骨折后61～90 d還在服用藥物的志愿者不愈合的風險增加[12]，這些研究結果均與本研究結果一致。此外，也有不少研究表明NSAIDs的應用并不會對骨折愈合產生不利影響。如Adolphson等[13]觀察了42名發生移位性colles’骨折的絕經后婦女，發現吡羅昔康組和安慰劑組間骨折愈合情況和骨密度間無差異。Sculean等[14]進行的一項隨機對照研究顯示，羅非昔布沒有對牙周骨內的骨缺損產生影響。

目前臨床觀察NSAIDs對骨折愈合影響的試驗結果尚未統一，大多是會延緩骨折愈合進程，但臨床干擾因素太多，如骨折類型、研究人群個體差異、手術類型等。過去多項關于NSAIDs對骨折愈合影響的研究往往沒有嚴格限定往這類影響因素。例如，有研究發現骨折類型的不同可導致NSAIDs對骨折愈合產生截然不同的影響，Sandberg等[15]發現吲哚美辛對穩定的干骺端骨折的愈合影響較小，而對不穩定的骨干骨折影響較大。再如脊柱融合術本身即為復雜的大型手術，術中多種因素均可能會影響術后骨折的愈合情況，而并不一定是藥物影響[16]，因此基于脊柱融合術評價NSAIDs對患者術后骨折愈合的影響稍顯武斷。本研究嚴格限定了入組人群，確定骨折類型、手術方法、藥物選擇及劑量療程等內容，最大限度地排除了影響術后骨折愈合的各項干擾因素，大大提高了結果的可信度。

然而，NSAIDs不利于骨折愈合的確切機制尚不完全清楚，可能因為以下幾方面：干擾成骨細胞和破骨細胞的修復功能，抑制了骨折端血管再生和細胞增殖，抑制骨折愈合所需的細胞因子和損傷介導的炎癥反應[17-19]。國內有不少學者提出，骨折愈合過程中NSAIDs的合理應用需正確把握用藥時間和劑量、及時停藥及治療異位骨化[20]。早期動物研究即提示NASIDs對骨折愈合的不利影響可能與用藥劑量和時間相關。Simon等[21]通過動物實驗發現，小劑量塞來昔布2 mg/（kg·d）在骨折后連續使用，能明顯增加骨折不愈合率；大劑量塞來昔布4 mg/（kg·d）在骨折后初期僅用5 d，也能明顯增加骨折不愈合率；但在骨折前或骨折后14 d使用，則未發現明顯增加骨折不愈合率。因此適宜的給藥劑量及給藥時間可能會減小NSAIDs對骨折愈合的不利影響。在骨折患者中，NSAID臨床合理用藥顯得尤為重要。

本研究結果為廣大骨科醫生對NSAID的臨床用藥提供了參考依據。NSAIDs在骨折術后鎮痛中發揮了有效作用，但從臨床用藥的安全性考慮，應將NSAIDs作為可能影響骨折愈合的潛在危險因素，臨床使用時需充分結合患者的實際情況，權衡利弊，謹慎使用。本研究樣品量較小，且尚未考察給藥劑量與時間對骨折愈合的影響，因此需要更嚴密的大樣本隨機對照試驗對NSAIDs對骨折愈合的影響進行進一步研究。