慢性HBV病毒感染與骨質疏松癥之間的關系研究

楊兆利

泰山醫學院附屬萊蕪醫院感染科，山東 萊蕪 271100

骨質疏松癥的特征在于骨密度降低和骨骼微結構的改變，從而導致骨骼脆性和骨折敏感性的增加[1]。據研究顯示，65歲以上人群隨著年齡的增長，骨質疏松癥和骨質疏松性骨折的發生率逐漸上升[2]。另據研究報道，老年化、缺乏運動、高血壓、使用抗高血壓藥、甲狀旁腺功能亢進、更年期、糖尿病、長期皮質類固醇的使用、低鈣飲食、維生素D缺乏癥等是骨質疏松癥的危險因素[3]。骨質疏松性骨折的風險主要取決于骨骼的機械強度和作用于其上的力量，因此，骨礦物質密度仍然是骨質疏松性骨折最可靠的預測因素[4]。確定和治療骨質疏松癥的潛在危險因素，減輕骨質疏松性骨折的發生對于我國居民健康水平具有非常重要的意義。慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染已成為全球健康問題，最新數據顯示全球約2.57億人感染慢性乙型肝炎病毒或丙肝病毒，2015年，乙型肝炎導致88.7萬人死亡，大多死于并發癥(包括肝硬化和肝細胞癌)[5]。雖然以前的研究已經提出慢性HBV感染可誘導腫瘤壞死因子抑制骨形成并增加骨吸收[6]，但是HBV感染與骨質疏松或骨質疏松性骨折之間的關系如何尚且缺乏相關研究。本研究是為了評估HBV感染與骨質疏松或骨質疏松性骨折發生與發展的關系，筆者通過回顧性分析2008年-2016年我院收治的10000例HBV感染患者的臨床資料，研究了HBV感染與骨質疏松癥的相關關系，具體研究報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2008年1月-2016年1月在我院就診的10000例患者的臨床資料，其中2145例HBV感染者和2145例非HBV感染者分別被歸為研究組和對照組。HBV感染者的選擇包括從2008年1月-2016年1月診斷出的初始HBV感染患者(ICD-9-CM代碼070.20、070.22、070.30、070.32和V02.61)。研究對象的選擇過程見圖1，本研究獲得了我院醫學倫理委員會的批準。

圖1 研究對象的選擇過程Fig.1 The selection of research objects

1.2 方法

選擇HBV感染者，包括從2008年1月-2016年1月診斷出的初始HBV感染患者(ICD-9-CM代碼070.20、070.22、070.30、070.32和V02.61)。將HBV感染診斷日期定義為指示日。筆者選擇診斷沒有HBV感染的對照組，對照組的指示日與匹配的HBV感染患者相同，選擇時隨機分配。本研究中骨質疏松癥由單獨的骨質疏松癥(ICD-9-CM 733.0)和骨質疏松性骨折(ICD-9-CM 733.1)組成。排除患有骨質疏松癥和丙型肝炎病毒感染史(ICD-9-CM編碼70.41、070.44、070.51和070.54)的患者在指示日之前診斷的患者以及臨床信息不全的患者。HBV感染患者和對照組以1∶1的比例匹配。本研究中的混雜因素根據2011年日本“骨質疏松癥預防和治療指南”確定[7]，筆者采用邏輯回歸方法，通過基于基線變量估計分配概率，計算每位患者的傾向評分，包括年齡、性別、糖尿病合并癥(ICD-9-CM代碼250)、高血壓(ICD-9-CM代碼401-405)、高脂血癥(ICD-9-CM代碼272)、心力衰竭(ICD-9 -CIC代碼428)、中風(ICD-9-CM代碼430-438)、肥胖癥(ICD-9-CM代碼278)、肝硬化(ICD-9-CM代碼571.2、571.5和571.6)、慢性腎臟疾病(ICD-9-CM代碼585)和甲狀腺疾病(ICD-9-CM代碼240-242、244-246)，類固醇藥物、質子泵抑制劑(proton pump inhibitor， PPI)、華法林、阿司匹林和雌激素替代療法，使每個HBV感染患者與對照組分配的概率一致。

1.3 統計學分析

本研究統計學分析采用SPSS 20.0軟件，計數資料的表示方法為(n/%)，組間統計學分析采用χ2檢驗，單變量和多變量Cox比例風險回歸模型用于評估HBV感染對骨質疏松癥風險的影響的風險比(hazard ratio， HR)和95%置信區間(confidence interval，CI)。多變量模型同時根據年齡、性別、糖尿病合并癥、高血壓、高脂血癥、心力衰竭、肝硬化、慢性腎臟疾病、甲狀腺疾病和類固醇，PPI、華法林、阿司匹林和雌激素的藥物同時進行調整替代療法。通過Kaplan-Meier生存曲線估計調整功能的疾病特異性累積發生率。使用似然比檢驗來測試HBV感染組和對照組之間累積發病率曲線的差異，P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

研究組和對照組的年齡、性別、合并癥以及藥物使用分布等一般資料之間的差異沒有統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 研究組和對照組的一般資料比較(n/%)Table 1 Comparison of general information between the study group and the control group (n/%)

2.2 骨質疏松癥相關危險因素的發生率和危險因素

感染HBV病毒和未感染HBV病的患者骨質疏松癥的發病率分別為0.28%和0.26%，調整年齡、性別、合并癥、藥物治療等因素后骨質疏松癥的風險比(95% CI)為1.15(1.02～1.27)。65歲以上的HBV感染患者骨質疏松癥發病率較高(1.57/100人年)，骨質疏松癥風險隨年齡增長而上升。女性骨質疏松癥的風險高于男性，風險比(95% CI)為2.94(2.65～3.24)。此外，肝硬化和阿司匹林的使用也與骨質疏松的高風險相關，風險比(95% CI)分別為1.59(1.23～2.14)和1.11(1.03～1.20)。骨質疏松癥的相對風險在50歲以上的婦女中顯著增加，雌激素替代治療后骨質疏松癥的相對風險降低，詳見表2。

2.3 HBV感染患者與無HBV感染者測定骨質疏松發生風險比的Cox模型

HBV感染引起的骨質疏松風險隨年齡增長而降低，對于年齡≤49歲的患者，HBV感染患者的骨質疏松癥風險顯著高于無HBV感染者，風險比為1.43(1.17～1.72)。HBV感染患者的骨質疏松癥風險高于女性HBV感染者，風險比為1.20(1.04～1.35)。HBV感染引起的骨質疏松癥風險隨著合并癥的發生而降低，有合并癥的風險比為1.02(0.90～1.17)，無合并癥的風險比為1.26(1.08～1.49)。HBV感染患者的骨質疏松癥風險高于類固醇和雌激素替代治療藥物比較組。然而，在沒有使用骨質疏松癥相關藥物的患者中，由HBV感染引起的骨質疏松風險普遍較大，詳見表3。

2.4 HBV感染者和非HBV感染者骨質疏松癥(骨質疏松性骨折)的危險因素比較

研究顯示，HBV感染患者的骨質疏松癥風險高于無HBV感染者，風險比為1.14(1.02～1.26)。HBV感染與骨質疏松性骨折之間的關聯差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表4。

3 討論

研究顯示，我國HBV的感染率達60%，慢性攜帶者僅1.2億左右，原因可能包含以下幾點：(1)病毒感染早期被免疫系統清除；(2)部分感染HBV的人僅感染了HBsAg，并未感染HBV的DNA；(3)HBV的DNA整合到了人的DNA中[8]。文獻資料顯示，大多數亞洲HBV感染患者在出生或兒童期獲得感染，男性易感染HBV[9]。本研究結果顯示，HBV感染高峰年齡在49歲以前(71.98%)，然后HBV感染的年齡分布隨著年齡的增長逐漸下降，與相關研究結果一致[10]。本研究中HBV感染組患者的平均年齡為(43.12±12.34)歲，HBV感染者男性占58.88%。對于年齡≤49歲的患者，HBV感染引起的骨質疏松癥的年齡相關風險最大。這個發現可以解釋為老年患者其他與骨質疏松相關的危險因素的流行率更高，這也降低了HBV感染對骨質疏松癥風險的作用[11]。

表2 OP相關危險因素及其發生率

注：HR=風險比；CI=置信區間；HBV=乙型肝炎病毒；PPI=質子泵抑制劑。

表3 HBV感染患者與無HBV感染者測定骨質疏松發生風險比的Cox模型Table 3 Cox model for the risk of osteoporosis in patients with HBV infection and without HBV infection

注：HR=風險比；CI=置信區間；HBV=乙型肝炎病毒；PPI=質子泵抑制劑。

表4 HBV感染者和非HBV感染者骨質疏松癥(骨質疏松性骨折)的危險因素比較Table 4 Comparisons of hazard ratios between patients with and without HBV infection for osteoporosis (or osteoporotic fracture)

注：HR=風險比。

Byrne等[9]探討研究了美國HBV感染與髖部骨折之間的聯系，但沒有討論骨質疏松癥發展。他們的研究結果顯示，即使沒有晚期肝臟疾病，慢性HBV感染也會增加患者髖部骨折的風險，無論是黑人、白人還是西班牙裔HBV感染患者髖部骨折發生率高于非HBV感染患者。然而，本研究并未觀察到HBV對骨質疏松性骨折的不良影響。HBV感染患者往往具有更多的合并癥，包括糖尿病、高血壓、高脂血癥、心力衰竭、肥胖、肝硬化、慢性腎臟疾病和甲狀腺疾病等，其機制可能是HBV相關的代謝綜合征和動脈粥樣硬化[12]。盡管HBV感染與骨質疏松癥的幾種傳統危險因素之間存在關聯，但調整年齡、性別和糖尿病合并癥、高血壓、高脂血癥、心力衰竭、肝硬化、慢性腎臟疾病、甲狀腺疾病、類固醇藥物、PPI、華法林、阿司匹林和雌激素替代療法等后發現HBV感染患者中骨質疏松癥的風險仍然較高。通常抗病毒治療只能用于具有活動性炎癥或肝硬化的HBV感染患者，這也會造成更加嚴重的肝損傷，這可能解釋了某些研究結果中發現的抗病毒治療不能緩解骨質疏松癥發生的風險[13-14]。臨床上有研究結果顯示，單獨的HBV感染顯著增加了骨質疏松癥的風險，并且風險并不小于HBV感染的肝硬化患者，且沒有HBV感染的肝硬化患者的骨質疏松癥的相對危險性高于HBV感染者，這可能是由于存在病毒無關性肝硬化，如酒精相關性肝硬化[15]。

本研究中的骨質疏松癥發病率隨年齡增長而增加，女性高于男性。本研究表明，當女性年齡大于50歲時，骨質疏松癥的風險顯著增加，雌激素替代療法可以緩解骨質疏松癥的風險。這些發現與絕經后骨質疏松癥相一致，老年性骨質疏松癥是原發性骨質疏松癥的主要病因。雌激素缺乏是絕經后骨質疏松癥的主要原因，主要影響骨小梁，可以通過雌激素替代來阻止。雌激素可以抑制細胞因子的分泌，如白細胞介素-1、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子，阻斷破骨細胞的發育[16]。據報道，骨丟失速度從每年0.5%增加到1.0%，更年期前絕經期為每年2.5%～5%，絕經后3～6年最高[17]。老年性骨質疏松癥的發病機制可能是由于骨皮質和小梁骨中骨礦物質密度的降低，鈣吸收受損和腎功能損失增加導致血清甲狀旁腺激素增加以及骨吸收受損。另外，阿司匹林對骨密度的影響尚未確定，一些研究表明阿司匹林通過選擇性抑制環加氧酶2活性降低骨丟失[18]。然而，一些研究表明，阿司匹林可以抑制軟骨細胞分化和增加成骨細胞的凋亡[19]。

HBV感染與骨質疏松癥之間的關聯可能存在相同的危險因素。通過本研究可以推斷，這些患者的骨質疏松癥風險增加可能是受到HBV感染的影響，因為在本研究中已經大大降低了其他對骨質疏松癥可能造成的影響。HBV感染引起的骨質疏松風險隨年齡增長而降低，因為老年患者骨質疏松相關危險因素的患病率較高，本研究也排除了基線合并癥患者，以確保本研究的有效性。研究結果顯示HBV感染與骨質疏松癥之間可能存在因果關系，這表明HBV感染是骨質疏松癥的可能危險因素，且HBV感染可能比傳統的與骨質疏松相關的危險因素(如老齡化和女性)更重要。HBV感染與年齡對骨質疏松性骨折的影響減少可能是因為大部分HBV感染是在出生或兒童期獲得的，因此，大部分HBV感染的患者處于慢性HBV感染的非活動期，由于病毒載量低而并不嚴重。另外，骨質疏松性骨折的風險不能簡單地由骨密度決定，還可以通過其他因素(如運動不穩定性)影響，這可能會降低HBV感染對骨質疏松性骨折的影響。

關于HBV感染與骨質疏松癥之間的關聯機制可能包括HBV相關的慢性炎癥和HBV相關性失代償性肝病[20]。首先，慢性HBV感染可誘導炎性細胞因子的產生，如腫瘤壞死因子-α、白介素-1和白細胞介素-6，其增加核因子κB配體的受體激活劑以刺激破骨細胞發生和骨吸收[21]。此外，腫瘤壞死因子-α可以抑制成骨細胞分化并促進成骨細胞凋亡。上述炎性細胞因子的綜合作用是由慢性HBV感染引起的骨質疏松癥的主要原因，其可導致骨形成減少和骨吸收增加，以降低骨礦物質密度[22]。

本研究是首次基于大規模人群的研究，以評估HBV感染與骨質疏松和骨質疏松性骨質的風險，本次研究從橫向和縱向兩個方面進行研究，取得了比較理想的結果。然而本研究也有些不足之處。首先，本研究并未研究清楚骨骼健康、生物化學和病毒血癥狀態之間的聯系。其次，本研究無法充分確定與骨質疏松相關的生活方式因素。因此，筆者調整了糖尿病、高血壓、高脂血癥、心力衰竭、肥胖、肝硬化、慢性腎臟疾病和甲狀腺疾病等合并癥，以及類固醇、PPI、華法林、阿司匹林和雌激素替代療法的藥物。另外，本研究無法驗證基于放射照相或光密度測定的骨質疏松或骨質疏松性骨折的診斷。因此，骨質疏松和骨質疏松性骨折的相關診斷依據ICD-9編碼，按照臨床標準(如X光或骨密度測定法)由相關醫師進行檢查。本研究中使用的骨質疏松和骨質疏松性骨折的診斷和編碼應該是相對可靠的。最后，許多沒有癥狀的患者如果從未接受過這種檢查，可能不會被診斷為HBV感染。然而，這種錯誤分類可能會導致對照組骨質疏松癥的風險升高，因此HBV感染引起的骨質疏松癥的相對風險實際上應該大于本研究。此外，本研究中無法確定HBV感染與骨質疏松癥或骨質疏松性骨折發展之間的時間關系。

綜上所述，HBV增加骨質疏松的風險，但HBV感染可能比其他危險因素影響較小。此外，本研究中HBV對骨質疏松性骨折無影響。