高尿鈣診斷方法探索

劉崢 張鵬睿 陳哲 高霞

1. 首都醫科大學石景山教學醫院北京市石景山醫院，北京 100043 2. 首都醫科大學附屬北京朝陽醫院內分泌科，北京 100020

臨床一般把24小時尿鈣測定(24HUC)作為尿鈣診斷的金標準，一般認為，對于正常飲食的成人，把女性尿鈣>6.2 mmol(250 mg/24 h尿)，男性尿鈣>7.5 mmol(300 mg/24 h尿)，定義為高尿鈣[1]。高尿鈣可以引起腎結石和骨質疏松，對于高尿鈣的診斷和處理影響著腎結石和骨質疏松的處理，但是臨床過程中門診患者收集24小時尿很不方便，一些患者收集標本不完整，影響檢測結果。

作為替代方法，有人應用即刻尿鈣與肌酐比值(SUCCR)作為尿鈣評價指標[2]，但是隨后的進一步研究又否定了這一方法[3]。

2010年Jones AN 等人收集了16個住院患者的資料和數據，提出了一個回歸模型來預測24HUC，該模型將診斷的敏感性提升至100%，但仍存在Bland-Altman偏倚+0.06 mg/kg/24小時[2]。兩年后，Jones AN又進行了進一步的研究，擴大樣本數(n=62)，結果發現無論是空腹尿還是餐后尿，都仍然存在Bland-Altman偏倚，兩者的平均值雖然減少了偏倚，但會明顯降低診斷高尿鈣的敏感性(42%)和特異性(78%)。因此認為，隨機尿尿鈣/尿肌酐比值不能替換24小時尿鈣，臨床醫生只應使用24小時尿標本診斷高尿鈣[3]。

2015年，我們進行的實驗，同樣得出了尿鈣/肌酐比值不能替代24小時尿鈣診斷高尿鈣的結論[4]。同年，劉小敏對成都地區18-40歲健康女性的檢測結果顯示，清晨空腹第一次尿和第二次尿的尿鈣/肌酐比值均與24HUC存在相關關系，但相關性較弱，不能替代24小時尿鈣作為診斷高鈣尿癥的檢測指標[5]。

在我們的實驗中，發現24小時平均尿鈣濃度與清晨空腹1小時尿鈣濃度具有顯著的相關性，將兩者同時乘以24小時尿量，其結果也具有顯著的相關性。24小時平均尿鈣濃度*24小時尿量，即為24HUC。

因此，我們用空腹1小時尿鈣濃度與24小時尿量的乘積來代替24小時尿鈣診斷高鈣尿癥，并進行了診斷切點的探索，計算其敏感度、特異性、誤診率，采用Bland-Altman 繪圖和數據分析，比較該診斷指標與24hUC的一致性。

1 對象和方法

1.1研究對象

選擇首都醫科大學附屬北京朝陽醫院內分泌科住院患者，伴有腎功能不全、骨折、不能正常進食的患者均予以剔除。所有參加試驗人員均簽署了知情同意書。

1.2方法

留取早6時至次日早6時(24小時)尿標本，記錄24小時尿量，取10 ml測定尿鈣濃度(即24小時平均尿鈣濃度)后，計算24小時尿鈣排泄量，單位是mmol/d，隨后繼續留取清晨空腹1小時尿標本，空腹至早7時留取空腹尿10 ml送檢，測定尿鈣濃度，單位為mmol/L。

并收集患者的性別、年齡、身高、體重、25-OH-維生素D水平、甲狀旁腺激素水平、24小時尿鈣、24小時尿量和清晨空腹1小時尿鈣濃度數值。

1.3數據處理方法

行24小時平均尿鈣濃度與1hUCa的相關性分析，以空腹1小時尿鈣濃度與24小時尿量的乘積為診斷指標，行該值與24hUC的相關性分析，做ROC曲線尋找最佳診斷切點，并計算其敏感度、特異性、誤診率，采用Bland-Altman 繪圖和數據分析，比較該診斷指標與24HUC的一致性。

數據處理所用軟件為IBM SPSS statistics 19。

2 結果

2.1患者的臨床特點和實驗室檢查

共61例患者參加了這項研究。患者年齡，身體一般情況和尿液檢測結果如表1所示。

表1 患者的臨床特點和實驗室檢查(n=61)Table 1 Clinical features and laboratory examination of the patients (n=61)

2.2經正態性檢驗，24小時平均尿鈣濃度呈正態分布，空腹1小時尿鈣濃度呈偏態分布，行spearman秩相關，結果顯示，兩者具有顯著的相關性(P<0.001,相關系數0.726)。

2.3經正態性檢驗，24小時尿鈣呈正態分布，空腹1小時尿鈣濃度與24小時尿量的乘積呈偏態分布，行spearman秩相關，結果顯示，兩者具有顯著的相關性(P<0.001,相關系數0.778)。

2.4將24HUC>350 mg/d選取為診斷切點，以清晨空腹1小時尿鈣濃度與24小時尿量的乘積為檢驗變量，做ROC曲線，見圖1。

圖1 ROC曲線(受試者工作特征曲線)Fig.1 The receiver operating characteristic curve

將24HUC>350 mg/d(8.75 mmol/d)選取為診斷切點，以清晨空腹1小時尿鈣濃度與24小時尿量的乘積為檢驗變量，所做ROC曲線，曲線下面積為0.993。

清晨空腹1小時尿鈣濃度與24小時尿量的乘積以10.969 mmol/d為切點時，敏感度為100%，特異性為96%，見表2。

2.5用Bland-Altman分析法判斷應用清晨空腹1小時尿鈣濃度*24小時尿量的乘積與24hUC兩種方法診斷高尿鈣的一致性。

為評估清晨空腹1小時尿鈣濃度與24小時尿量的乘積能否替代24小時尿鈣，我們采用Bland-Altman 繪圖和數據分析來評估兩者的一致性，如圖2所示，橫軸為清晨空腹1小時尿鈣濃度*24小時尿量的乘積與24hUC得到的均值，縱軸為兩者間的差異值，即24hUC-(清晨空腹1小時尿鈣濃度*24小時尿量)，分析均數及差異的關系，結果表明，清晨空腹1小時尿鈣濃度*24小時尿量的乘積平均高于24HUC 2.545，標準差為8.62，95%一致性界限在-6.4和2.7之間。

表2 應用清晨空腹1小時尿鈣濃度與24小時尿量的乘積診斷高尿鈣與應用24HUC比較Table 2 Comparison between using the product of fasting 1-hour urinary calcium concentration and 24-hour urine output and 24 HUC to diagnose hypercalciuria

總誤診率=(其中總誤診人數/曾診斷為某病的人數)×100%

誤診病例+確診病例=曾診斷為某病的總人數

圖2 清晨空腹1小時尿鈣濃度*24小時尿量的乘積與24hUC的Bland-Altman 差異圖Fig.2 Bland-Altman bias of the product of 1 h UCa and 24-hour urine output and 24 HUC

3 討論

本試驗應用當日標本，留取24小時尿標本，并且緊隨其后繼續留取空腹1小時尿標本，避免了不同日期飲食差別的干擾。

由于24小時平均尿鈣濃度與24小時尿量的乘積是24小時尿鈣，而24小時平均尿鈣濃度與清晨空腹1小時尿鈣濃度具有顯著的相關性(P<0.001,相關系數0.726)。于是，本試驗又做了清晨空腹1小時尿鈣濃度與24小時尿量的乘積同24小時尿鈣的相關性分析(P<0.001,相關系數0.778),結果顯示兩者也具有顯著的相關性。其原理簡單說就是，如果A與B相關，則A*n與B*n也相關(n為一常數)。因此，我們用清晨空腹1小時尿鈣濃度與24小時尿量的乘積代替24小時尿鈣診斷高尿鈣。

ROC曲線(受試者工作特征曲線)是根據一系列不同的二分類方式(分界值或決定閾)，以真陽性率(靈敏度)為縱坐標，假陽性率(1-特異度)為橫坐標繪制的曲線。以清晨空腹1小時尿鈣濃度與24小時尿量的乘積診斷高尿鈣時，將24HUC>350 mg/d(8.75 mmol/d)選取為診斷切點，以清晨空腹1小時尿鈣濃度與24小時尿量的乘積為檢驗變量，所做ROC曲線，曲線下面積為0.993。取最靠近左上角的曲線上的點為最佳切點，該值以10.969 mmol/d為切點時，敏感度為100%，特異性為96%。敏感度和特異性均好，且誤診率僅為20%，能代替24HUC診斷高尿鈣。

本文所應用的Bland-Altman差異分析法，其原理就是，當不同方法所測得的兩組數據繪制在同一張圖上的時候，每組相對應的兩個數據，其差值越是相近，兩條曲線的一致性越好，一種方法可替代另一種方法。該方法用來評價兩種診斷方法的一致性，以相應數據的平均值為橫坐標，差異值為縱坐標。分析均數及差異的關系，表明一種方法所得結果平均高/低于另一種方法的數值，以及標準差和95%一致性界限。經Bland-Altman分析法判斷，清晨空腹1小時尿鈣濃度*24小時尿量的乘積平均高于24HUC 2.545，標準差為8.62，95%一致性界限在-6.4和2.7之間。由于只有3個點位于95%一致性界限范圍以外，清晨空腹1小時尿鈣濃度*24小時尿量的乘積與24HUC有著較好的一致性。

因此，僅需計量24小時尿量(無需留取24小時尿標本)，留取隨后的空腹1小時尿標本(10 ml)，便可代替24HUC診斷高鈣尿癥，這樣大大增加了臨床工作的簡便性。