消化系統疾病并發骨質疏松癥與腸道菌群的關系探討

宋敏 周靈通* 劉小鈺 蔣林博 黃凱 侯紅燕 董萬濤

1. 甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000 2. 甘肅中醫藥大學附屬醫院，甘肅 蘭州 730000

骨質疏松癥是一種由于多種因素導致全身骨量減少、骨組織顯微結構改變，致使骨組織正常載荷功能發生變化、骨折危險度增加的疾病[1]。許多消化系統疾病有較高的骨質疏松發生率[2]，目前對這些疾病引起骨質疏松的機理尚未完全明確，常常并發骨質疏松癥的消化系統疾病有胃切除術后、慢性肝病、炎癥性腸病等。腸道菌群是人體內種群數量最高的共生微生物生態系統，無論在機體健康或疾病狀態下腸道菌群均調節著機體的代謝、免疫、炎癥狀態。腸道菌群除了與宿主共同形成宿主-腸道菌群共代謝(host-symbiotic microbial co-metabolism)[3]直接參與宿主的生理代謝外，還具有促進宿主胃腸道免疫系統的建立和發育、作為屏障保護機體免受病原體入侵等重要作用。

越來越多的研究表明腸道菌群失衡與多種代謝性疾病的發生發展緊密相關，骨質疏松癥作為一種全身性骨代謝疾病，其與腸道菌群失衡之間的關系近年來逐漸受到關注。本文通過查閱近年來國內外相關文獻，探討了消化系統疾病與骨質疏松癥、骨質疏松癥與腸道菌群，消化系統疾病并發骨質疏松癥與腸道菌群之間的關系，以期拓寬消化系統疾病并發骨質疏松癥的防治思路。

1 消化系統疾病與骨質疏松癥

在骨組織不斷溶解和吸收過程中，正常飲食的攝入、消化與吸收可以滿足機體對鈣、磷及維生素的需求，但多數消化系統疾病均能夠引發機體消化、吸收功能障礙，造成鈣、磷、維生素D等的吸收減少，繼而導致骨質疏松。

1.1 胃切除術后并發骨質疏松癥

胃切除術是Jules Emile Pean于1879年最早進行報道的，適應癥包括胃惡性腫瘤、晚期復發性消化性潰瘍、肥胖癥等[4]。胃切除術導致胃很多重要的生理功能受損，如食物轉運異常、營養物質消化吸收障礙、大量微量元素和維生素缺乏以及胃-下丘腦-垂體軸(GHPA)功能紊亂導致激素分泌異常等。Nicolaysen R等人于1955年最早提出“胃切除后骨病”，并認為胃切除術后導致的鈣、磷代謝異常可能引發骨質疏松癥[5]。

近年來的大量研究[6-7]表明胃切除術導致患者骨質疏松癥的患病率增高，是骨量降低的危險因素。據Krupski W等[4]報道，全胃切除術后第一年患者腰椎骨小梁和皮層骨間隔的體積骨密度(vBMD)值下降16.8%和10.0%，顯著高于對照組。Scibora LM等[8]發現Roux-en-Y胃旁路術后患者的血清骨轉換標志物包括血清骨鈣素，骨特異性堿性磷酸酶(BAP)，Ⅰ型膠原蛋白的N端肽(NTX)等含量均長期增加，提示術后患者骨骼生長受到抑制。盡管目前許多研究已經證實胃切除術后導致的骨代謝異常能夠引發骨質疏松癥，但具體的發病機制尚未完全闡明。

1.2 慢性肝病并發骨質疏松癥

慢性肝臟疾病(chronic liver disease，CLD) 包括病毒性、膽汁淤積性、酒精性肝病以及肝移植術后等,往往引起其他器官、系統的損害，其中骨代謝異常導致的骨質疏松癥是CLD最常見的并發癥之一[9-10]。這種由CLD引起的繼發性骨質疏松癥被稱為肝性骨病(Hepatic osteodystrophy，HO)，有報告顯示CLD患者中HO的患病率在13%-60%之間[11]。

研究發現，HO的發病主要受遺傳因素[12]、鈣和維生素D的代謝異常[13]、NF-κB配體和骨保護素受體激活劑[14]、性腺機能減退[15]等因素共同影響，除此之外，還有學者[16-17]發現維生素K缺乏則骨細胞合成骨鈣素、骨基質蛋白減少，能夠導致原發性膽汁瘀積性肝硬化患者骨質疏松，補充它則可以防止骨丟失。IGF-1在肝硬化和膽汁淤積性肝病中的缺乏可能抑制成骨細胞的作用進而導致骨質疏松，關于其確切的發病機制，還需要進一步的基礎研究證據。

1.3 炎癥性腸病并發骨質疏松癥

炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease,IBD)主要包括潰瘍性結腸炎(Ulcerative colit-is,UC)和克羅恩病(Crohn’s disease,CD)，是一組以反復發作的慢性、非特異性腸道炎癥為特點的疾病，IBD患者OP的患病率為12%-70%[18-19]，骨折的風險比普通人群高40%[20]。OP被認為是IBD“嚴重又易忽視的并發癥”。

2 骨質疏松癥與腸道菌群

腸道微生態體系，作為人體最大的生態系統，具有調節免疫、提高機體防御功能、促進正常細胞代謝、促進骨質健康、抑制骨鈣流失、延緩衰老等作用。菌群失衡導致機體炎癥反應，繼而加快骨吸收，引發骨質疏松的研究已成為近年來骨科研究的熱點。

腸道菌群調節宿主骨密度的最直接證據來源于Sjogren團隊的研究[25]:與普通小鼠相比，菌群缺乏小鼠股骨遠端骨體積分數(bone volume fraction，BV/TV)提高了50%，而與菌群缺乏小鼠相比，普通小鼠單位骨小梁面積破骨細胞數增加，成骨細胞數無差異，提示腸道微生物通過影響破骨細胞的數量調節宿主骨密度。與菌群缺乏小鼠相比，普通小鼠CD4+T細胞、TNFα和破骨細胞前體細胞(CD4+/ GR1-)的水平升高。T細胞活化水平升高又能導致骨髓中TNFα的表達增強，TNFα進一步刺激破骨細胞形成，更加破環骨形成-骨吸收之間的平衡[26-27]。有趣的是，在3周齡時將微生物群落再次轉移到菌群缺乏小鼠，導致其骨密度降低，骨髓CD4+T細胞及破骨細胞前體增加[25]，這些均表明腸道菌群在骨骼生理代謝中起關鍵作用。

另一方面，益生菌是一類定植于機體腸道、生殖系統內“適量施用對宿主健康有益”[28]的活性微生物。應用益生菌改善骨代謝、防治骨質疏松是骨科相關領域研究的熱點，例如羅伊氏乳桿菌能夠增加骨質疏松模型大鼠骨體積分數，骨礦物質密度和骨礦物質含量[29],Zhang 等[30]發現羅伊氏乳桿菌能夠調節體外培養的成骨細胞Wnt10b RNA水平，抑制TNFα的表達。向正常斑馬魚微生物群落添加鼠李糖桿能夠刺激其菌胰島素樣生長因子(IGF)使斑馬魚骨架鈣化更快[31]。益生元雖然是一類不易消化的食品配料，卻能夠被腸道菌群利用，從而選擇性地促進一種或多種腸道菌群生長，如Weaver等[32]發現低聚果糖(FOS)和低聚半乳糖(GOS)可增加胃腸道中雙歧桿菌的比例。也有證據表明益生元與骨代謝的關系，如FOS和菊粉能夠增加小鼠骨小梁厚度及骨鈣含量[33]、增加雄性大鼠骨礦物質含量以及股骨骨密度[34-35]。

3 消化系統疾病并發骨質疏松癥與腸道菌群

很多消化系統疾病伴隨著腸道菌群的失調，這些改變導致腸道微生態的平衡被打破，隨即引發與腸道菌群相關的內分泌、免疫等機能紊亂，而骨代謝亦受機體“神經-內分泌-免疫網絡”的整體調控，如本課題組前期實驗[36-37]發現淫羊藿總黃酮能夠影響IL-1、IL-6、PGE2 等免疫因子的分泌、同時上調機體血清雌激素的水平，發揮抗骨質疏松的作用。可知，腸道菌群失調引發的相關神經、內分泌、免疫等多種因素的復雜變化與消化系統疾病并發骨質疏松癥的發生發展相關聯。

胃切除術能夠導致腸道微生物群發生急劇和持續的變化，Tseng等[38]發現胃切除術導致胃環境中厚壁菌門和擬桿菌門增多，放線菌和變形菌門減少。16 s RNA基因測序技術證實胃大部切除術后患者腸道微生物豐度前兩位的菌屬均發生了改變。 Shiga等[39]用FOS或二縮水楊酸酐III(DFAIII)干預胃切除的雄性大鼠，結果表明鈣吸收增加、骨吸收標記物脫氧吡啶啉(D-Pyr)明顯降低，提示微生態制劑能夠預防和改善胃切除術后的骨質流失，發揮抗骨質疏松的作用。

腸道菌群也是慢性肝臟疾病中的重要角色，肝臟與腸道之間通過門脈系統、肝腸循環等發生的病理生理聯系被稱為“腸-肝軸”，病毒性、膽汁淤積性、酒精性肝病等多種常易并發骨質疏松癥的肝臟疾病均與腸道菌群失衡有關，Yan等[40]發現酒精性肝病動物模型腸內需氧、厭氧菌群均過度生長，且其肝細胞出現變性及炎性反應。陳萌萌等[41]發現與健康者相比，慢性乙型肝炎患者糞便中益生菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌的含量減少，腸球菌等致病菌明顯增多。而運用雙歧桿菌、低聚果糖等可以改變腸黏膜通透性、降低腸PH值、促進氨排泄，調節骨代謝，對肝臟疾病合并骨質疏松癥的治療具有重要意義[42]。

雖然尚未發現與炎癥性腸病特異性相關的腸道細菌，但腸道菌群仍然與IBD的發生發展關系密切。Takahashi等[43]的研究表明CD患者與健康者相比，腸道中布魯氏菌、玫瑰花芽孢桿菌、梭菌和擬桿菌屬顯著降低。劉志威等[44]發現UC患者大腸桿菌數量增加，而雙歧桿菌和乳酸桿菌數量減少，破壞了機體 Th17 /Treg 細胞的免疫平衡，參與了UC 的發病。與此同時，由乳酸桿菌等組成的微生態制劑既可有效治療UC[45]和CD[46]，又能降低骨吸收而參與維持骨量[47]，為有效防治IBD并發OP提供新思路。

4 結語

腸道微生態系統可以看成是人體的第13個生理系統，人類的多種疾病與此系統的生理平衡紊亂有關，因此，腸道菌群的相關研究越來越受到重視。消化系統疾病并發骨質疏松癥發生機制較復雜，目前仍未徹底闡明，多種消化系統疾病伴隨著腸道菌群的失調，而腸道菌群與骨質疏松癥從發病、發展及治療等方面關系密切。我們有理由相信，從腸道菌群的視角探討消化系統疾病并發骨質疏松癥的發病機制，對于開拓該類合并癥的防治思路具有啟示意義。越來越多的關于益生菌、益生元的研究發現，適當補充腸道有益菌既能夠促進胃腸道消化、吸收功能，又能夠促進骨形成，改善骨質疏松，但腸道菌群與骨質疏松癥治療的相關研究尚處于起步階段，腸道菌群參與機體生理代謝的確切作用機理仍然需要進一步深入的研究，才能為探索以腸道菌群為靶點防治該類復雜合并癥提供有力的理論基礎。