唑來膦酸、伊班膦酸鈉及阿倫膦酸鈉防治絕經后骨質疏松癥的療效對比研究

袁志峰 劉會文

景德鎮市第一人民醫院骨科，江西 景德鎮 333000

絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMO)是指婦女絕經后卵巢合成的雌激素減少，骨吸收及骨形成均加速，呈高轉化型骨代謝，但由于骨吸收的過程較短，成骨過程較長而造成骨量丟失的一類代謝類疾病[1]。雌激素主要由女性卵巢中的卵泡細胞分泌，絕經后雌性激素水平降低，促使骨代謝不平衡易導致骨質疏松癥的產生，主要表現為全身疼痛、呼吸功能障礙及身高縮短等[2-3]。近年來，PMO的危害已受到廣大醫務人員的重視，雙膦酸鹽(bisphosphonates，BPs)用于防治PMO得到了臨床廣泛應用，并取得滿意療效[4]。雙膦酸鹽以其療效可靠、費用相對低和終止治療后的后遺效應而被視為骨質疏松治療的一線藥物，臨床上常用的雙膦酸鹽藥物如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉、唑來膦酸，主要通過抑制破骨細胞活性為主的各種代謝性骨病及高轉化型OP。二膦酸鹽類藥物中應用最多的包括阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸。這3種藥物對絕經后的骨質疏松有較好的效果，但是還沒有直接的臨床研究指示哪一種對骨質疏松改善更為明顯。鑒于此，本研究設計對這3種藥物的直接臨床療效比較。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇我院2014年1月-2016年1月期間收治的260例絕經后原發性骨質疏松癥患者作為研究對象。納入標準：①絕經5年以上；②年齡50～70歲；③為本轄區常住人口。排除標準：①骨軟化癥、鈣與維生素D缺乏癥及腎小管酸中毒；②原發性、繼發性甲狀腺機能亢進；③惡性腫瘤的骨轉移；④多發性骨髓瘤；⑤脊髓血管瘤；⑥化膿性脊髓炎；⑦有嚴重急慢性軀體疾病不能完成太極拳運動者，慢性內科疾病以及內分泌疾病引起繼發性骨質疏松；⑧服用雌激素、肝素、皮質類固醇激素、二膦酸鹽等與骨質疏松有關的藥物，對阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸過敏者，本人不愿參加。

共180例絕經后原發性骨質疏松癥納入研究，所有患者隨機分為阿侖膦酸鈉治療組(ALN組)、伊班膦酸鈉治療組(IBA組)及唑來膦酸治療組(ZOL組)。其中ALN組60例，年齡50～69歲，平均(59.6±7.5)歲，體質量指數(body mass index，BMI)為19.5～27.6 kg/m2。IBA組60例，年齡51～70歲，平均(58.3±7.7)歲，BMI為 19.3～26.9 kg/m2。ZOL組60例，年齡 50～68歲，平均(58.6±7.1)歲，BMI為19.7～26.9 kg/m2。所有患者自然絕經時間均超過5年；3組患者年齡、BMI等一般資料可比性高，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

所有患者給予鈣爾奇1次1片600 mg，1日1～2次作為基礎治療；IBA組給予伊班膦酸鈉注射液(商品名：艾本)首劑量2 mg，此后均給予3 mg，靜脈注射，每隔3個月注射1次。ALN組給予阿侖膦酸鈉片(杭州默沙東公司生產，70 mg/片)1 次/w，1片/次，每周一晨起空腹溫開水送服。ZOL組患者給予唑來膦酸注射液(Novartis Pharma Schweiz AG，注冊證號：H20140335，規格：100 mL:5 mg)5 mg，ivgtt(>30 min)，1次/年，滴注前后分別給予0.9%氯化鈉注射液250 mL，ivgtt進行水化；所有患者治療期均為12個月。

1.3 觀察及評價指標

1.3.1骨密度(bone mineral density，BMD)測定：于治療前及治療6個月、1 年時測定腰椎和股骨頸部位骨密度變化。骨密度測量采用美國 Lunar公司的雙能 X 線骨密度儀行后前位測量。根據BMD變化百分率進行療效評價，顯效：BMD值較治療前上升2%以上；有效：BMD值較治療前上升0%～2%；無效：BMD值較治療前減小。以顯效例數和有效例數計算總有效率。

1.3.2骨吸收指標的變化：骨吸收的指標為血清 I 型膠原交聯羧基末端肽(type I collagen cross-linked carboxyl terminal peptide，CTX-I)和抗酒石酸酸性磷酸酶- 5b(tartrate resistant acid phosphatase-5b，TRACP-5b)，使用羅氏公司化學發光試劑盒測定含量，批內和批間變異系數為2.2%和4.5%。于治療前和治療6個月后、1 年時分別采集血清測量CTX-I和TRACP-5b。

1.3.3疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)：治療前后對兩組患者采用數據模擬疼痛VAS評分對患者疼痛程度進行評價。評價標準為：0分表示無疼痛，10分表示無法忍受的疼痛，即評分越低疼痛程度越輕。

1.3.4安全性測定：通過不良事件、血尿常規及肝腎功能檢查、心電圖檢查等來判斷藥物安全性。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0進行統計分析。兩組人群干預后有效率及不良反應的比較采用χ2檢驗；兩組人群干預前后骨密度及骨代謝指標和VAS評分的比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 VAS評分

治療前3組患者腰背部疼痛VAS評分差異無統計學意義(P>0.05)。治療6個月及12個月，3組患者VAS評分不同程度降低，其中以ZOL組及IBA組對骨痛的治療效果要明顯優于ALN組(P<0.05)，表1。

2.2 BMD改變檢測

治療前3組患者腰椎及髖部BMD比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療6個月及12個月后3組患者L1～4椎體、髖部的BMD明顯升高(P<0.05)，而組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。治療12個月，ALN組顯效30例，有效25例，無效5例，治療總有效率為91.6%；IBA組顯效35例，有效21例，無效4例，治療總有效率為93.3%。ZOL組顯效40例，有效17例，無效3例，治療總有效率為95.0%；3組組間治療比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 3組患者治療前后腰背自發性疼痛緩解情況分)Table 1 Relief of spontaneous pain after treatment in the three groups of patients

注：與治療前比較，*P<0.05；與ALN組比較，#P<0.05；與IBA組比較，&P<0.05。

表2 3組間治療前后BMD比較Table 2 Comparison of BMD before and after treatment among the three groups (g/cm2,

注：與治療前比較，*P<0.05；與ALN組比較，#P<0.05；與IBA組比較，&P<0.05。

2.3 骨代謝指標的改變情況

治療前3組患者的血清CTX-I 和TRACP-5b差異無統計學意義(P>0.05)。治療6個月和12個月后3組患者的血清CTX-I 和TRACP-5b水平均有不同程度降低(P均<0.05)，而治療12個月后3組組間治療比較差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表3。

表3 3組間治療前后CTX-I和TRACP-5b的比較Table 3 Comparison of CTX-I and TRACP-5b before and after treatment among the three groups

注：與治療前比較，*P<0.05；與ALN組比較，#P<0.05；與IBA組比較，&P<0.05。

2.4 3組患者不良反應及骨折的發生率

治療過程中ALN組出現4例胃部不適，3例返酸；IBA組出現2例面色潮紅，1例皮疹，以及嘔吐、心悸各1例；ZOL組出現7例發熱、肌肉酸痛等類流感樣癥狀；對癥處理后好轉，兩組不良反應發生率比較，差異不具有統計學意義(P>0.05)。研究期間ALN組出現3例骨折，2例腰椎壓縮性骨折，1例橈骨遠端骨折；IBA組出現4例骨折，1例腰椎壓縮性骨折，1例橈骨遠端骨折，1例股骨頸骨折，1例股骨粗隆間骨折；ZOL組出現2例股骨粗隆間骨折及2例橈骨遠端骨折，3組骨折發生率比較差異均有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

本研究選取180例絕經后婦女作為研究對象，隨機分為ALN組、IBA組及ZOL組，ALN組給予阿侖膦酸鈉治療，IBA組給予伊班膦酸鈉治療，ZOL組給予唑來膦酸治療，研究為期12個月。觀察3組女性患者髖部及腰椎骨密度、VAS評分改變，血清CTX-I及TRACP-5b以及不良反應及骨折發生率的改變。研究結果表明阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉以及唑來膦酸治療的患者的髖部及腰椎骨密度提高較為明顯，且明顯改善血清CTX-I及TRACP-5b的水平，同時明顯降低骨折發生率，3種藥物對絕經后骨質疏松癥治療效果無明顯差異。這些結果表明常用的二膦酸鹽抗骨質疏松藥物都是合適提高絕經后女性骨密度及降低骨折發病率的方法，且能改善絕經后雌激素不足出現骨代謝異常，安全有效。

絕經后骨質疏松癥的防治已成為中老年保健迫切需要解決的重大問題。臨床上所見的骨質疏松絕大多數是絕經后骨質疏松，它是以破骨細胞功能過度亢進而形成的高轉換型骨質疏松，治療原則應以骨吸收抑制劑為主要治療藥物。目前對骨質疏松癥的治療以雙膦酸鹽類藥物為主，按研究先后及藥效學一般可分為 3 代：阿侖膦酸鈉是第1個專門治療骨質疏松癥的雙膦酸鹽類藥物，也是目前研究較為深入、使用較廣泛的雙膦酸鹽類藥物。在一項為期3年的國外研究中，口服阿侖膦酸鈉10 mg/d，治療3年后測定結果顯示，脊柱、股骨的平均骨密度分別增加5%～6.5%和7%～8.5%[5]。阿侖膦酸鈉抗骨吸收作用強，抗骨吸收強度比第一代雙膦酸鹽類藥物增加1000倍，且與第一代雙膦酸鹽類藥物相比不易發生骨礦化不良，一般不會引起骨礦化障礙[6]。阿侖膦酸鈉由于是口服給藥，不良反應主要為消化道的癥狀，故而用藥方法相對復雜，服藥后需要大量飲水，且需保持直立體位一定時間，因此依從性較差。本研究表明阿侖膦酸鈉使用一年可以顯著提高絕經后女性骨密度及降低骨折發病率，且能改善絕經后雌激素不足出現的骨代謝異常。

伊班膦酸鈉是新近研制的第3代二膦酸鹽，是一種強有效的含氮雙膦酸鹽，被批準為每個月1次口服制劑，是目前臨床用于骨質疏松癥新型的間歇性靜脈注射制劑，能夠最有效地降低脆性骨折風險[7]。伊班膦酸鈉較第一代抗骨吸收強度有著極大的提高，同時其用藥方式也有所改變，可口服也可靜脈給藥。使用伊班膦酸鈉通過口服和靜脈治療絕經后骨質疏松癥，都可以極大地提高腰椎骨密度和降低椎體骨折發生率[8]。伊班膦酸鈉的臨床不良反應和前代藥物相似，主要是頭痛、口舌發麻、肌痛等反應，且副反應嚴重程度和發生率較前代藥物都有不同程度降低。本研究證實伊班膦酸鈉的臨床不良反應主要為頭痛、肌痛等癥狀。

唑來膦酸鈉是臨床中常用的且也是唯一一種每年只需1次靜脈注射治療骨質疏松的雙膦酸鹽。由于唑來膦酸鹽藥物使用的特點[9]，具有無與比擬的依從性[9]，大量的研究證實唑來膦酸能顯著抑制骨吸收，提高骨密度，增加骨強度[10]。用于治療絕經后骨質疏松癥和多種惡性腫瘤引起的骨轉移，無論單次給藥，還是長期給藥，都具有顯著的療效。Bobyn等[11]發現，唑來膦酸可以通過誘導人成骨細胞分化，同時促進骨生成生化指標值的變化，這些結果表明唑來膦酸不僅抑制破骨活性，且可以不同程度地提高成骨細胞分化增殖。

本研究中3組患者采用不同治療方案治療12個月后，血清TRACP-5b及CTX-I水平明顯低于治療前，同時還發現，3組患者治療后腰椎(L1～4)及左側股骨頸的BMD明顯優于治療前，雖然3組間比較無明顯差異，但是治療12個月時明顯發現伊班膦酸鈉對骨代謝指標的影響明顯優于唑來膦酸及阿侖膦酸鈉治療組。這可能和給藥方式有關，唑來膦酸一年一次，待快12個月時，其影響降低，而阿侖膦酸鈉對骨代謝影響也在降低，具體機制不清楚。綜上所述，對絕經后骨質疏松癥的治療，伊班膦酸鈉、唑來膦酸及阿侖膦酸鈉都是合適提高絕經后女性骨密度及降低骨折發病率的方法，且能改善絕經后雌激素不足出現骨代謝異常。