補充維生素D對膝關節骨關節炎的治療效果Meta分析

張奎 王義會 黃軍剛 劉洋 王文己*

1. 蘭州大學第一臨床醫學院骨科, 甘肅 蘭州 730000 2. 蘭州大學護理學院外科護理學系, 甘肅 蘭州 730000

膝關節骨關節炎(knee osteoarthritis, KOA)是一種常見的進行性和退化性肌肉骨骼疾病，占各類骨關節炎的83%[1]。雖然病情惡化多出現在50歲以后，但是近年研究發現該疾病發展呈現年輕化趨勢[2]。據統計，全世界有2億5 000萬人受到KOA的困擾，在60歲年或以上人群中約13%的男性和10%的女性患有KOA[3]，而有近一半的患者會因進一步惡化而接受膝關節置換手術[4]，這大大降低了患者的生活質量，直接和間接增加了患者的經濟負擔[5]。目前，還沒有能預防KOA發生的方法、改變或逆轉病情進展的藥物，大多數措施只是局限在控制患者癥狀，改善關節功能層面[6]。因此，找到預防KOA的發生、逆轉患者病情進展的治療措施顯得至關重要。許多營養補充劑已被用于治療癥狀明顯的KOA患者，但無法提供良好的研究數據以支持其治療的有效性和安全性。據報道，在KOA患者中補充維生素D可能是一個可行且具有低成本效益的控制癥狀和誘導結構改善的方法[7]。

然而迄今為止，國內還沒有基于隨機臨床試驗的Meta分析來評估補充維生素D對膝關節骨性關節炎的影響，因此我們對合格的隨機對照試驗進行Meta分析以評估療效。

1 材料和方法

1.1 文獻檢索與研究選擇

計算機檢索The Cochrane Library、PubMed、中國知網、中國生物醫學數據庫與萬方數據庫，搜集補充維生素D治療膝關節骨關節炎影響的臨床隨機對照試驗，檢索時間為建庫至 2017年10月。根據不同的數據庫，采取主題詞+自由詞檢索相結合的方式。中文檢索式：(“膝關節炎”OR“膝關節骨關節炎”OR“骨關節炎”) AND(“維生素D”OR“骨化醇”OR“維生素D3”); 英文檢索式 (“osteoarthritis, knee"[MeSH Terms] OR(“osteoarthritis"[All Fields]OR“knee”[All Fields])OR“knee osteoarthritis”[All Fields] OR (“knee"[All Fields] OR“osteoarthritis"[All Fields])) AND((“vitamin D"[MeSH Terms]OR“vitamin D"[All Fields]OR“Cholecalciferol”[MeSH Terms]OR“Cholecalciferol”[All Fields]OR“ergocalciferols"[MeSH Terms]OR“Ergocalciferols”[All Fields])。

1.2 納入標準和排除標準

納入標準：①研究設計：隨機對照實驗；②人群：有癥狀的膝關節骨關節炎患者；③干預措施：補充維生素D；;④對照組：安慰劑治療；⑤結果測量：采用膝關節骨關節炎指數評估量表(WOMAC)為療效指標，脛骨軟骨體積、關節間隙寬度作為主要的測量結果，血清維生素D水平和不良反應作為次要的測量結果。排除標準：①綜述、病案報告、隊列研究、橫斷面研究、會議摘要、信函等形式的文獻；②觀察性研究隨訪時間少于六個月的研究；③動物性實驗研究。

1.3 數據提取

數據提取由兩個研究者根據設計的數據提取表分別獨立收集數據，由第三研究者檢查核對所提取的信息。提取信息包括：標題、出版年份、第一作者、國家(或地區)、樣本量、平均年齡、血清25(OH)D水平、干預計量及給藥途徑、隨訪時間、補充維生素D組和安慰劑組的患者數、均值和標準差、風險偏倚情況、主要結果。

1.4 風險偏移評估

由兩位研究者分別獨立進行文獻質量評價，采用RevMan 5.3風險偏移評估工具進行評估，決策標準包括：隨機產生形成，分配隱藏，盲法，數據結果完整性，選擇性報告，其他偏移。

1.5 統計分析

采用 Cochrane 協作網的Review manager 5. 3軟件進行Meta 分析。合并效應量對于單位不一樣表示同一結果的采用標準平方差(standardized mean difference,SMD)及其 95%CI，否則采用加權平均差(weighted mean difference, WMD)表示。計算I2以檢驗不同研究之間的異質性，若各研究結果間無統計學和臨床異質性(P>0.1，I2<50%)，則采用固定效應模型(fixed effect)進行 Meta 分析；若各研究結果間有中等或以上統計學異質性但無臨床異質性(P≤0.1，I2≥50%)，則進行亞組分析。通過逐個剔除單個研究進行敏感性分析。

2 結果

2.1 研究選擇與特點

納入文獻的檢索流程圖見圖1，文獻檢索產生962篇，查重、剔除題目差異后獲得170篇，剩下的查看摘要和全文，最終納入5篇膝關節文獻[8-12]，排除不符合納入標準的一篇文獻后[12]，最終進行Meta分析。

2.2 研究描述

所有研究對象的一般情況見表1。這些研究中國家分布情況有美國和英國[9, 11]，中國[10]，印度[8]，在所有的研究中都按照美國風濕病學會(ACR)診斷標準的基礎上進行分組。在納入實驗研究中補充維生素D的每日劑量差異較大，其范圍從800 IU到60000 IU。年齡、性別比例、身體質量指數和血清維生素D水平實驗組和對照組之間無差異。納入研究的基本特征見表2。

圖1 文獻篩選流程圖及結果Fig.1 Selection of studies for inclusion in the meta-analysis

表1 納入研究基本信息Table 1 Basic information included in the studies

表2 納入研究基本特征Table 2 Basic features of the included studies

2.3 風險偏倚評估

納入文獻質量評價結果見圖2。納入研究的評定質量包括WOMAC疼痛、剛度、功能、脛骨軟骨體積變化、關節間隙大小、血清維生素D的水平和不良反應。所有納入研究皆為高質量研究，發生偏移風險極低。

圖2 納入研究風險偏移情況Fig.2 Assessment of risk of bias among included studies

2.4 干預的影響

由于納入的研究采用了不同的WOMAC疼痛評分范圍評價膝關節疼痛程度，故采用SMD來評估實驗結果的影響大小。補充維生素D對膝關節骨關節炎的聯合作用如圖3-圖5所示。雖然補充維生素D對緩解膝關節疼痛具有統計學意義[SMD=-0.32,95%CI: (-0.63，-0.02)]，但根據WOMAC疼痛評分顯示對疼痛改善程度小，同時納入研究對象存在明顯的異質性 (P=0.0007,I2=82%)；在關節結構的改善方面，根據合并結果表明，補充維生素D對脛骨軟骨體積無影響[SMD=0.12, 95%CI:(-0.05，0.29)]；在關節間隙結構改善的合并研究對象中存在中度的異質性(P=0.12，I2=59%)。

2.4.1敏感性分析：依次逐一剔除單個研究行敏感性分析，結果顯示異質性未發生明顯改變，合并效應量仍均具有統計學意義，表明本次研究結果穩健性較好。

2.4.2亞組分析：如圖3所示，在亞組分析中，無論低25(OH)D水平[SMD=-0.57, 95%CI: (-1.41，0.27)]研究對象或高25(OH)D水平為[SMD=-0.12, 95%CI:(-0.28，0.04)]研究對象中補充維生素D對膝關節疼痛都沒有顯著影響。

圖3 補充維生素D對WOMAC疼痛的影響Fig.3 Vitamin D supplementation for knee osteoarthritis pain

圖4 補充維生素D對脛骨關節軟骨的影響Fig.4 Vitamin D supplementation for tibial cartilage volume progression in knee osteoarthritis

圖5 補充維生素D對關節間隙的影響Fig.5 Vitamin D supplementation for joint space width progression in knee osteoarthritis

2.4.3發表偏倚：由于研究數量少，我們沒有對發表偏倚進行統計檢驗，因測試的效應結果太低，故無法體現結果的發表偏倚情況。

3 討論

骨關節炎的特征是軟骨逐漸喪失，而維生素D已被證明能減少軟骨的退化[13, 14]。血清維生素D水平與KOA之間的潛在聯系可能通過對軟骨代謝、骨代謝或兩者的影響而發生[14]。研究表明，維生素D缺乏是許多疾病發生發展(如膝關節骨關節炎，腰椎間盤突出等)的影響因素[15, 16]。然而以往的研究結果存在較大爭議，未得出統一的結論。

在幾個高質量流行病學研究報告中，低血清維生素D水平與KOA發生和發展存在密切的關系[17-19]。然而有些研究卻得出相反的結論[20-23]。出現不同結果可能是由于這些研究設計、研究方法、患者特點的不同對結果產生一定的差異。

觀察性研究表明補充維生素D在治療KOA方面存在潛在益處。最近的一項薈萃分析顯示，低維生素D水平與膝關節間隙變窄和進行性KOA之間有顯著的聯系[24]。同時低水平的維生素D(<10 ng/mL)會增加KOA患病率以及其疾病進展的風險[25]；大量隊列研究的證據表明，血清維生素D水平是膝關節疼痛進展的獨立預測因子[26, 27]。然而，觀察性研究受到環境和人群因素差異的影響，如體力活動、飲食和陽光照射等[27]。

雖然臨床隨機對照試驗也已對補充維生素D對膝骨關節炎的影響進行研究，但是結果卻存在較大爭議[6, 8-10]。其中一項臨床隨機對照實驗已報道稱補充維生素D能明顯改善KOA患者病情[6]。同時韓國權威衛生研究機構稱補充足量的維生素D可能是預防中老年KOA患者病情發展的重要手段[28]。Wang等[29]通過一項隨機隨機對照實驗發現補充維生素D有利于延緩KOA患者滲出性滑膜炎的進展。然而，在另一項實驗研究中[30]，當把體重指數納入影響因子共同研究時發現低水平的維生素D對KOA患者的影響作用甚微。大多數的試驗表明，補充維生素D并不能改善膝關節疼痛或軟骨體積的變化[8-10]。

相對于流行病學研究和觀察性研究而言，本次納入的臨床隨機對照實驗研究結果更加可靠。首先，我們納入的研究是基于高質量的隨機、雙盲、安慰劑臨床隨機對照試驗。這類研究的優勢在于其能平衡組間混雜因素，減少方法學和臨床結果偏倚。其次，我們系統全面的進行會議、摘要、臨床試驗等內容多個數據庫文獻檢索，這減少發表偏倚的風險。

在本次Meta分析結果中，雖然補充維生素D對KOA患者疼痛的影響有統計學意義，但是我們根據Bliddal等[31]所提出的對疼痛緩解程度轉換成百分比的方法評估療效時，我們發現補充維生素D對骨關節炎患者疼痛改善程度未超過10%。因此，疼痛輕微的改善可能缺乏臨床意義。此外，亞組分析表明，無論補充維生素D量的多少，對疼痛緩解的差異皆沒有統計學意義。但是我們也不能排除亞組分析因納入研究所限而不能得出科學的結論的可能。本次納入實驗研究所得結論大多數支持補充維生素D對膝關節無明顯影響[9-11]。但有一項研究除外，該研究顯示補充維生素D對KOA的治療作用小但有統計學意義[8]。在這項研究中得出積極結果的合理理由可能是該實驗結果只有在本身就缺乏維生素D的研究KOA對象中補充維生素D治療后才會對KOA起作用[8]。其他試驗的陰性結果可能是因為他們研究對象沒有維生素D缺乏的患者，因此不需要額外的補充[32]。關于補充維生素D對膝關節結構進展變化的合并效應與先前的試驗一致[9-11]。一項來自美國波士頓的相似研究結果也表明，血清維生素D水平與膝關節骨性關節炎關節間隙或軟骨丟失的風險無關[21]。

然而，我們的系統評價也存在一定不足，因此在解釋結果時必須考慮到這些局限性：①異質性。異質性可能由于臨床研究方法和納入研究個體存在差異引起。例如，納入研究基線血清25(OH)D水平不同。應該指出的是，根據不同水平的血清25(OH)D亞組分析得出患者補充維生素D對KOA患者疼痛影響無統計學意義；②正如所有的Meta分析一樣，發表偏倚的可能性不能排除。盡管我們進行了全面的檢索，同時我們沒能找到所有現有的灰色文獻和未公開的信息；③匯總分析軟骨體積、關節間隙寬度以及亞組分析都是基于一個有限數量的研究，從而限制了統計學效能；④原始研究中的隨訪時間不同，不同的隨訪時間可能會對干預后實驗結果產生一定差異；⑤用于計算軟骨體積和關節間隙寬度所選用的測量儀器是不同的，這導致測量結果存在數值和計量單位的差異。然而，我們已經使用了SMD值評價消除因不同的測量儀器所造成的影響；⑥因為資源有限，我們沒有獲得納入研究對象原始數據，只能通過納入研究的實驗匯總來獲得患者基本情況。

總之，雖然我們的研究表明補充維生素D對KOA患者的WOMAC疼痛有效，但其效應無臨床意義。Meta分析結果不支持對膝OA患者補充維生素D治療。因此一些現有的臨床指南提出KOA患者補充維生素D的建議可能需要重新慎重考慮。目前，缺乏強有力的證據來支持補充維生素D在KOA患者中能對病情起到根本性作用。因此，在以后的臨床研究中還應該進行更精心化設計的、更高質量的、樣本量更大的、更長隨訪時間的臨床隨機對照試驗，以進一步明確補充維生素D對膝關節骨關節炎患者病情的影響。