靜息態收縮期心肌灌注成像診斷豬慢性心肌缺血的可行性研究

楊奕婧 ，侯 陽 ，馬 躍 ，張曉娟 ，王玉科 ，余 美 ，隋 時

（1.中國醫科大學附屬盛京醫院放射科 醫學影像計算教育部重點實驗室，遼寧 沈陽 110004；2.遼陽第三人民醫院CT室，遼寧 遼陽 111000；3.遼寧省人民醫院放射科，遼寧 沈陽 110016；4.第四軍醫大學唐都醫院放射科，陜西 西安 710038）

隨著CT成像技術的不斷發展，其不僅可以提供冠狀動脈解剖學信息，還可以提供如心肌灌注等生理功能信息。臨床研究中，常用靜息-負荷心肌灌注或腺苷負荷動態心肌灌注成像檢查心肌缺血病變。研究表明靜息-負荷CT心肌灌注成像（CTP）[1]及腺苷負荷動態CTP[2-3]檢測心肌缺血病變的診斷價值與心肌核素灌注類似。但負荷藥物副作用、連續掃描輻射劑量大不易為患者接受，是限制其廣泛應用的主要因素。

靜息CTP圖像通常來源于CT冠狀動脈血管成像（CCTA）檢查，無重復掃描的額外輻射劑量及對比劑負荷。Branch等[4]研究表明利用CCTA圖像重建的靜息態CTP在診斷急性冠脈綜合征方面有高敏感性，并且可以提高陽性預測值。但Troupis等[5]用320排CT對重度冠脈狹窄和無冠脈狹窄患者的靜息態CCTA圖像的心肌密度變化進行評估，表明靜息態CTP不能可靠的檢測心肌缺血。靜息態CTP目前仍處于研究階段,本研究我們利用小型豬慢性心肌缺血模型探討靜息態收縮期CTP診斷慢性心肌缺血的可行性。

1 資料與方法

1.1 動物模型

7只健康巴馬小豬，雌雄不限，體質量（22～30，25.1±2.5） kg。誘導麻醉后連接心電監護。經耳緣靜脈建立靜脈通道。前胸部術區備皮切開、逐層分離，進入胸腔后暴露心包，尋找左冠狀動脈前降支主干，游離前降支近段約 0.5～1 cm，血管鉗夾持Ameroid 縮窄環（直徑 2.5 mm，Research Instruments SW，美國），缺口對準冠脈，迅速將前降支近段套入環內，缺口朝向心包方向。檢查無異常后即停用麻醉，換青霉素（400 wu）液體輸入。并逐層關胸、縫合皮膚、消毒切口、包扎。動物蘇醒后送回飼養室。術后飼養3周，于三周末行CCTA檢查，冠脈狹窄≥50%者進行下一步研究。狹窄程度未達標者，間隔2日再行下一步研究[6-7]。

1.2 研究方法

1.2.1 靜息態收縮期 CTP

圖像后處理與數據分析：將數據導入ziotation工作站進行圖像后處理，觀察軟件確定收縮末期（ES）圖像是否存在偽影，如有偽影，選擇前或后5%期相。軟件自動將心肌分為內、中、外三層，根據美國AHA心臟學會17節段[8]（心尖除外，計16節段）模型，計算每個節段心肌透壁灌注比（TPR，TPR=心內膜下心肌密度/心外膜下心肌密度），進行心肌灌注半定量分析，當TPR＜0.99或低于平均值一個標準差時認定為存在心肌缺血[9]。心肌灌注結果由2名有經驗的醫師盲法得出，如有差異，兩人共同討論得出一致結果。

1.2.2 腺苷負荷動態 CTP

掃描參數：掃描前準備、掃描機型、參數同靜息態收縮期CTP。使用雙筒高壓自動注射器及微量注射泵連接耳緣靜脈三通管。使用微量注射泵靜脈勻速注射腺苷，劑量為 140 μg/（kg·min），6 min 注射完畢，腺苷注射3 min后，以3 mL/s流率注射造影劑1.0 mL/kg及30 mL生理鹽水沖刷，采用前置門控方式，掃描起始時間為注藥后4 s，每個心動周期觸發一次掃描，觸發時相R-R間期45%。

圖像后處理與數據分析：將數據導入CTKinetics（美國，通用電氣醫療集團）工作站進行灌注分析。得到心臟偽彩圖后，根據美國AHA心臟學會17節段模型，測量每一節段感興趣區得到心肌血流量值（MBF），測量區除外左室心內膜和心包下1 mm區域。每一節段MBF值測三次取平均值。利用測得各節段MBF值繪制ROC曲線并確定界值點，判斷心肌灌注情況[10]。心肌灌注結果由2名有經驗的醫師盲法得出，如有差異，兩人共同討論得出一致結果。

1.2.313N-NH3PET 靜息-腺苷負荷心肌灌注成像

掃描參數：PET-MPI掃描采用Discovery Elite PET/CT（美國，通用電氣醫療集團），13N-NH3藥物合成使用GE公司回旋加速器生產。PET掃描：采用3D采集模式，先行靜息態MPI，經耳緣留置靜脈10 s左右注射顯像劑13N-NH3200～300 MBq，注射顯像劑3 min后開始采集。30 min后行負荷MPI：靜脈勻速注射腺苷，劑量為 140 μg/（kg·min），6 min 注射完畢，于注射腺苷3 min末注射顯像劑13N-NH3200～300 MBq。注射顯像劑3 min后待腺苷注射完畢啟動PET/CT進行腺苷負荷MPI。圖像重建：Viewpoint HD（+TOF）、Sharp IR、Filter cutoff 5、Subsets 24、Iteration 2掃描模式及重建，重建矩陣192×192。將PET心肌灌注顯數據傳至Xeleris工作站。

圖像后處理與數據分析：PET圖像在Xeleris工作站進行后處理，結果由2位有經驗核醫學醫師盲法進行判斷。心肌放射性分布采用美國AHA心臟學會17節段法，判斷影像異常的標準：連續2個以上層面存在放射性分布稀疏或缺損判斷為陽性。

1.3 統計學分析

統計分析軟件應用SPSS version 20.0（SPSS，Chicago，Illinois，USA）及 MedCalc for Windows，version 12.7.7（MedCalc Software，Ostend，Belgium），計量資料用均數±標準差表示。以PET-MPI檢查結果為金標準，計算靜息態收縮期CTP及腺苷負荷動態CTP診斷心肌缺血的敏感性、特異性、陽性預測值（PPV）、陰性預測值（NPV）和準確性，并采用 ROC曲線及DeLong’s方法對靜息態收縮期CTP、腺苷負荷動態CTP的診斷價值進行比較。P＜0.05有統計學意義。

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2 結果

建模成功7只豬，CCTA顯示中度狹窄3只（狹窄度約50%～70%），重度狹窄4只（狹窄度約為80%～95%）。共112節心肌節段（除去心尖部）納入分析，PET-MPI顯示48個節段存在心肌缺血，其中前壁15節段、間隔壁21節段及側壁12節段。

2.1 靜息態收縮期CTP診斷慢性心肌缺血的價值

靜息態收縮期CTP的TPR圖檢測出45個心肌缺血節段（圖1）和67個正常心肌節段；與13N-NH3PET靜息-負荷MPI相比，靜息態收縮期CTP的TPR圖示12個心肌節段出現假陽性結果（圖2），15個心肌節段為假陰性結果。以PET-MPI為金標準對照，其診斷效能見表1。

2.2 腺苷負荷動態CTP診斷慢性心肌缺血的價值

腺苷負荷動態CTP檢測出50個心肌缺血節段和62個正常心肌節段。腺苷負荷動態CTP示10個心肌節段出現假陽性結果，8個心肌節段為假陰性結果。以PET-MPI為金標準對照，其診斷效能見表1。

2.3 靜息態收縮期CTP與腺苷負荷動態CTP診斷價值的比較

以PET-MPI為金標準，靜息態收縮期CTP曲線下面積為0.75，腺苷負荷動態CTP曲線下面積為0.84。兩種方法檢出心肌缺血的診斷效能沒有顯著的統計學差異（P=0.07）（圖 3）。

圖1 圖 1a，1b： 靜息態收縮期CTP左室短軸偽彩圖及二維圖，可見左室前、間壁心肌灌注偽彩及CT值低于正常心肌（如△所示）。圖1c：靜息態收縮期CTP心肌TPR圖，可見左室前、間壁存在心肌缺血。圖 1d，1e：腺苷負荷動態CTP左室短軸偽彩圖及二維圖，可見與圖1a，1b相同位置即左室前、間壁心肌灌注偽彩及密度低于正常心肌，其中圖1e為勾畫感興趣區示意圖，箭頭示前、間壁缺血區域。圖1f：PET-MPI重建左室短軸位，顯示左室前、間壁存在心肌缺血。圖1g：CTA圖像，顯示左前降支中段Ameroid環處中度狹窄。圖1h：腺苷負荷動態CTP的時間密度曲線，箭頭示心肌缺血區域曲線。Figure 1. Figure 1a,1b:The color map and two-dimensional map of the resting state systolic CTP on left ventricular short axis,the myocardial perfusion and CT value is lower than the normal myocardial on left ventricular anterior and septal wall(△).Figure 1c:The TPR of the resting state systolic CTP:myocardial ischemia on the left ventricular anterior and septal wall.Figure 1d,1e:The color map and two-dimensional map of the adenosine stress dynamic CTP on left ventricular short axis,the myocardial perfusion and CT value is lower than the normal myocardial on the same position of left ventricular anterior and septal wall with Figure 1a,1b(arrow).Figure 1f:Myocardial ischemia on the left ventricular anterior and septal wall of the PETMPI.Figure 1g:CTA:moderate stenosis of the left anterior descending artery.Figure 1h:The time-density curves of the adenosine stress dynamic CTP,arrow showed the curve of myocardial ischemia.

表1 靜息態收縮期CTP及動態負荷CTP診斷效能比較

圖3 以PET-MPI檢查結果為金標準，靜息態收縮期CTP及腺苷負荷動態CTP的ROC曲線。以PET-MPI為金標準，靜息態收縮期CTP曲線下面積為0.75（95%可信區間：0.66，0.83）。腺苷負荷動態CTP曲線下面積為0.84（95%可信區間：0.76，0.90）。兩種方法檢出心肌缺血的診斷效能沒有顯著的統計學差異（P=0.07）。Figure 3. The ROC curve of the resting state systolic CTP and the adenosine stress dynamic CTP comparing with the PETMPI.The AUC of the resting systolic CTP was 0.75(95%CI:0.66,0.83),and the AUC of the adenosine stress dynamic CTP was 0.84(95%CI:0.76,0.90).There was no statistically significant difference in the diagnostic efficacy of two methods for detecting myocardial ischemia(P=0.07).

3 討論

本研究表明靜息態收縮期CTP具有較好的特異性、PPV和NPV，在診斷豬慢性心肌缺血方面是可行的。雖然敏感性稍低，但數據完全來源于CCTA，無需多時相掃描，不增加輻射劑量及造影劑用量，無額外的醫療費用，因而有一定的臨床應用價值。

既往病理生理學研究發現[11-14]，心肌血流量主要受灌注壓和微循環阻力影響，即與灌注壓呈正比，而與心肌內微循環阻力呈反比，心肌內微循環阻力呈時相性變化。冠心病患者，當心肌代謝氧耗增加時，微血管反而收縮，加劇缺血，以收縮期心內膜下心肌和舒張期心外膜下心肌的缺血最為顯著。既往研究結果表明利用靜息態CTP檢測心肌缺血病變診斷價值差異較大，診斷敏感性和特異性分別為75%～100%和 57%～98%不等[4，15-18]。本研究與上述靜息態CTP研究結果一致，表明靜息態CTP對心肌缺血性病變有較高的診斷價值。

與以往靜息態心肌灌注研究不同的是，本文采用TPR半定量方法進行靜息態心肌缺血的判定。TPR的理論基礎是冠脈血流量的減少對不同心肌層的影響存在差異，心內膜層心肌對缺血比心外膜層心肌敏感[19]，因而冠脈狹窄時心內膜下心肌灌注變化較心外膜下更早發生，TPR值會減低。目前，應用TPR作為心肌灌注異常指標的研究尚較少。Geogre等[9]以定量冠狀動脈造影結合SPECT作為金標準，評價藥物負荷心肌灌注中TPR診斷左室心肌灌注異常的價值，顯示在患者及心肌節段水平的敏感性、特異性、PPV及NPV分別為86%、92%、92%及85%和79%、91%、75%及63%。本研究首次利用TPR評價靜息態收縮期CTP對慢性心肌缺血的診斷效能，雖然結果略遜于George的研究，考慮與藥物負荷灌注增加了對缺血檢出的敏感性有關，但初步證明應用TPR對靜息態收縮期CCTA數據進行心肌灌注評價是可行的。今后尚待大樣本人群研究進行驗證。

本研究結果顯示靜息態CTP的敏感性及NPV低于負荷動態CTP。主要原因是：冠狀動脈具有較強的儲備能力。狹窄時，部分冠脈可通過調節增加相應冠脈血流量，以維持心肌氧耗。因此，冠心病患者在靜息狀態下可檢測不到心肌缺血。而負荷檢查的用藥腺苷是一種強有力的冠狀動脈擴張劑，在短時間內即可使冠脈達到最大擴張狀態，使冠脈血流量和心肌氧耗失衡而導致心肌缺血。因而，藥物負荷灌注可以檢測出靜息下不能顯示的隱匿性缺血，其敏感性及NPV較靜息灌注增高。此外，本研究中靜息態CTP與負荷動態CTP診斷效能沒有顯著統計學差異，考慮可能與以下幾點因素相關：①本組小豬缺血模型，血管狹窄程度高，均為中重度狹窄，導致心肌缺血程度較嚴重，靜息態收縮期已有缺血改變。②既往靜息態CTP研究多采用定性法或直接測量心肌密度CT值來評估心肌缺血，而本研究采用的TPR是半定量指標，更為客觀，可提高對于缺血病變的診斷效能。

本研究顯示靜息態收縮期CTP有12個心肌節段出現假陽性結果，考慮這些灌注缺損假象可能是由于相鄰骨骼、左心室內對比劑濃度較高產生射線硬化束偽影及掃描時心臟搏動、呼吸運動等因素導致運動偽影所致。本次研究有15個心肌節段為假陰性結果，考慮是由于建立動物模型時Ameroid環放置于廣泛前壁供血的LAD，由于冠脈強大的儲備能力和側支循環的建立，輕度的心肌缺血在靜息狀態下可被掩蓋，使靜息態收縮期CTP無異常改變。盡管如此，由于CCTA與靜息態收縮期CTP僅需一次掃描即可獲得形態學和功能學信息，結合CCTA是否存在形態學狹窄，可以有效減少因偽影而致的CTP假陽性。

本研究的局限性：①與人相比，小型豬心臟觀察較為困難，較小缺血灶不易識別。②本研究是一個小樣本探索性動物研究，其結果有待進一步的研究證實。③靜息態收縮期CTP需要重建收縮期末期左室短軸圖像，當受到偽影影響時，需多時相后處理，費時費力，期望隨著CT技術的發展，能進一步消除偽影干擾。④本研究僅評價了不同心肌灌注方法間診斷效能的差異，而未將不同程度冠脈狹窄對結果的影響納入考慮，期望今后研究中進一步將靜息態CTP與CCTA檢查結合，提高診斷效能、減少結果偏倚。

綜上所述，與PET-MPI相比，基于冠脈CTA圖像的靜息態收縮期CTP檢查有較好的準確性。靜息態收縮期CTP對心肌缺血病變的診斷效能與腺苷負荷動態CTP沒有顯著性差異。靜息態收縮期CTP評價慢性心肌缺血病變具有可行性，使“一站式”檢查冠心病成為可能。