阿法骨化醇沖擊治療對(duì)維持性血液透析患者鈣磷代謝、微炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)的影響

王 芳，謝敏妍，張東升，劉海俊，付喜花

0 引言

維持性血液透析患者因腎臟羥化酶活性下降及其他原因，多存在維生素D的缺乏。阿法骨化醇是活性維生素D類藥物，是臨床終末期腎病的常用藥物。多項(xiàng)臨床隨訪研究表明，活性維生素D可以減少終末期腎病患者心血管事件的發(fā)生率和死亡率，活性維生素D不但可以參與鈣磷骨代謝，在改善微炎癥狀態(tài)、抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)、抗氧化應(yīng)激等方面也有諸多作用[1-2]。研究顯示，大劑量的阿法骨化醇沖擊治療的療效優(yōu)于長(zhǎng)期小劑量口服[3]。因此，本研究觀察阿法骨化醇沖擊療法對(duì)維持性血液透析患者鈣磷代謝及微炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激狀態(tài)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年1月至2016年12月在我院血液凈化中心進(jìn)行規(guī)律維持性血液透析患者共80例，其中男46例，女34例，平均年齡(48.2±14.6)歲，維持血液透析時(shí)間8～165個(gè)月，平均時(shí)間為24個(gè)月。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：①終末期腎病患者；②穩(wěn)定血液透析3個(gè)月以上；③病情平穩(wěn)，無(wú)急性、慢性感染；④患者存在維生素D不足，25(OH)D3≤30 ng/ml；⑤飲食保持穩(wěn)定且自愿服用阿法骨化醇。排除標(biāo)準(zhǔn)：①3個(gè)月內(nèi)未使用維生素D、雙膦酸鹽、降鈣素或其他類似物；②嚴(yán)重的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；③合并嚴(yán)重的肝臟、心腦血管、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病或腫瘤患者；④不能遵醫(yī)囑服藥者。退出標(biāo)準(zhǔn)：如研究期間患者出現(xiàn)急性或慢性感染、心腦血管事件、其他嚴(yán)重的并發(fā)癥或不良反應(yīng)則隨時(shí)退出本項(xiàng)研究。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法 80例患者隨機(jī)分為沖擊組和對(duì)照組，每組40例。治療開(kāi)始后患者服用阿法骨化醇膠丸(商品名：法能，0.25 μg/丸，江蘇南通華山藥業(yè)有限公司)。沖擊組采用阿法骨化醇沖擊治療，每次4 μg頓服，2次/周，每次均在患者完成血液透析后給藥；對(duì)照組口服阿法骨化醇，1次/d，每次0.5 μg。治療時(shí)間12周。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前、治療后第12周抽取患者血透前動(dòng)脈血。①鈣磷代謝指標(biāo)：由本院檢驗(yàn)科生化分析儀檢測(cè)治療前后患者的血磷、血鈣水平；采用化學(xué)免疫分析法測(cè)定全段甲狀旁腺激素(iPTH)；②微炎癥相關(guān)指標(biāo)：采用免疫比濁法檢測(cè)血清C反應(yīng)蛋白(CRP)；采用放免法測(cè)定白介素-6(IL-6)；采用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)；③氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)：采用分光光度法檢測(cè)丙二醛(MDA)、髓過(guò)氧化氫酶(MPO)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者鈣磷水平及iPTH比較 治療前，兩組患者血鈣、血磷及iPTH水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，沖擊組患者的血鈣明顯升高(P<0.05)，沖擊治療組血鈣升高幅度較對(duì)照組更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組血磷水平治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；沖擊組治療后iPTH明顯下降(P<0.05)，而對(duì)照組治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組治療后iPTH比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后微炎癥指標(biāo)比較 治療前，兩組患者CRP、IL-6、TNF-α比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組CRP、IL-6、TNF-α明顯下降(P<0.05)，且沖擊組各項(xiàng)指標(biāo)下降更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療前，兩組患者M(jìn)DA、MPO、GSH-PX比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組MDA、MPO降低，GSH-PX升高(P<0.05)，且沖擊組各項(xiàng)氧化應(yīng)激指標(biāo)改善幅度更大(P<0.05)。見(jiàn)表3。

3 討論

微炎癥狀態(tài)指的是無(wú)明顯全身或局部的感染癥狀，在其他各種微生物、免疫復(fù)合物、內(nèi)毒素、補(bǔ)體、化學(xué)物質(zhì)等相關(guān)因素作用下，表現(xiàn)為全身血液循環(huán)中炎性因子及相關(guān)炎性蛋白的升高，導(dǎo)致各種并發(fā)癥的非顯性炎癥狀態(tài)，其本質(zhì)是免疫性炎癥[4]。多項(xiàng)研究顯示，35%～65%的維持性血液透析患者存在微炎癥狀態(tài)。研究表明，微炎癥狀態(tài)是終末期腎病患者心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與持續(xù)性血液透析出現(xiàn)心血管并發(fā)癥呈現(xiàn)正相關(guān)[5]。控制維持性血液透析患者的微炎癥狀態(tài)，能夠降低患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率。但造成維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)的機(jī)制尚不清楚，有可能與以下因素有關(guān)：①終末期腎病患者糖基化產(chǎn)物和氧化蛋白產(chǎn)物不斷蓄積，刺激單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，炎性蛋白和炎性介質(zhì)產(chǎn)生增多，但腎小球?yàn)V過(guò)率下降，因而導(dǎo)致其清除減少，共同引起體內(nèi)炎性因子升高[6]；②長(zhǎng)期透析患者由于反復(fù)穿刺操作、透析材料處理不到位、護(hù)理不當(dāng)?shù)热菀自斐呻[匿感染，刺激體內(nèi)產(chǎn)生炎性因子[7]；③終末期腎病患者氧化應(yīng)激水平過(guò)高，產(chǎn)生大量氧自由基，刺激炎性因子產(chǎn)生[8]；④終末期腎病患者體內(nèi)血管緊張素Ⅱ分泌增加，不斷刺激炎性因子如IL-6、TNF-α生成增多，進(jìn)一步造成體內(nèi)微炎癥狀態(tài)[9]。

表1 兩組患者治療前后鈣磷及iPTH水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組比較，#P<0.05

表2 兩組患者治療前后微炎癥指標(biāo)比較

注：與治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組比較，#P<0.05

表3 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

注：與治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組比較，#P<0.05

本研究結(jié)果顯示，阿法骨化醇可以降低維持性血液透析患者CRP、IL-6、TNF-α水平，表明阿法骨化醇可以改善微炎癥狀態(tài)，這與Kaltsatou等[10]的報(bào)道相符。本研究結(jié)果表明，阿法骨化醇沖擊療法效果優(yōu)于連續(xù)小劑量使用阿法骨化醇，但具體機(jī)制尚不清楚，分析其原因可能與大劑量活性維生素D能更快地抑制單核巨噬細(xì)胞激活，進(jìn)而減少炎性因子釋放有關(guān)。MDA是脂質(zhì)過(guò)氧化的終產(chǎn)物；MPO是中性粒細(xì)胞激活的標(biāo)志之一，能夠吞噬病原微生物和毒素，催化產(chǎn)生氧自由基；GSH-PX是抗氧化劑，能夠阻斷氧化應(yīng)激系統(tǒng)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，清除氧自由基；三者均為氧化應(yīng)激的標(biāo)志性物質(zhì)，能夠反映體內(nèi)氧化應(yīng)激的水平。本研究結(jié)果顯示，沖擊組患者M(jìn)DA、MPO水平下降程度以及GSH-PX增加程度大于對(duì)照組，表明阿法骨化醇沖擊療法能更有效地改善患者氧化應(yīng)激狀態(tài)，這與Ren等[11]的報(bào)道相符。分析其原因可能與以下機(jī)制有關(guān)：阿法骨化醇沖擊療法能更有效地改善患者微炎癥狀態(tài)，而微炎癥狀態(tài)及氧化應(yīng)激反應(yīng)可以相互促進(jìn)形成瀑布效應(yīng)，減輕微炎癥狀態(tài)，有利于減輕氧化應(yīng)激水平。

綜上所述，維持性血液透析患者存在微炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)，阿法骨化醇沖擊治療可以改善患者血鈣及iPTH水平、微炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)，值得臨床應(yīng)用推廣。