鐵調(diào)素、白介素-6、腫瘤壞死因子-α在老年慢性病貧血病人中的臨床意義

慢性病貧血(anemia of chronic disease,ACD)是一組由慢性感染、炎癥、腫瘤和創(chuàng)傷等導(dǎo)致機(jī)體鐵代謝紊亂所致的貧血[1],在老年人中發(fā)病率很高,僅次于缺鐵性貧血(IDA),常見(jiàn)病因有惡性腫瘤、風(fēng)濕免疫疾病、慢性感染等。ACD發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明了,近年來(lái),鐵調(diào)素(Hepcidin)、炎癥因子在ACD發(fā)病中的作用日益受到重視。本研究從ACD的常見(jiàn)病因出發(fā),分類探討鐵調(diào)素、炎癥因子在其中的臨床意義。

1 資料和方法

1.1 一般資料 120例ACD病人均為我院2014年7月至2017年6月期間住院的病人,男53例,女67例,年齡61～88歲,平均(71.3±8.9)歲。腫瘤相關(guān)貧血組45例,男22例,女23例,年齡62～83歲,平均(68.9±7.7)歲,包括肺癌、消化道腫瘤、淋巴瘤、白血病;風(fēng)濕免疫疾病貧血組39例,男12例,女27例,年齡61～86歲,平均(71.8±8.4)歲,包括紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征;慢性感染貧血組36例,男19例,女17例,年齡62～88歲,平均(72.7±10.3)歲,包括慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、慢性肺炎。所有惡性腫瘤病例均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí),風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、慢性感染均符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。同期選擇IDA病例15例,男6例,女9例,年齡60～81歲,平均(69.2±9.3)歲,均符合IDA 的診斷標(biāo)準(zhǔn),且無(wú)ACD 基礎(chǔ)疾病史,未行輸血及補(bǔ)鐵治療。另選健康志愿者15例作為對(duì)照組,男8例,女7例,年齡60～80歲,平均(67.1±10.9)歲,血紅蛋白(Hb)均在正常范圍,且無(wú)ACD基礎(chǔ)疾病史。3組ACD病人性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性。

1.2 ACD入組標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)男性Hb<120 g/L、女性Hb<110 g/L作為貧血診斷標(biāo)準(zhǔn);存在風(fēng)濕免疫疾病、惡性腫瘤及慢性感染等基礎(chǔ)疾病1～2個(gè)月以上;并排除IDA、腫瘤晚期的稀釋性貧血、腫瘤的骨髓轉(zhuǎn)移、藥物導(dǎo)致的骨髓抑制、慢性疾病本身造成的失血、溶血性貧血、嚴(yán)重肝腎功能不全、近期有輸血史及使用過(guò)促紅細(xì)胞生成素。

1.3 檢測(cè)方法 我院檢驗(yàn)科統(tǒng)一檢測(cè)治療前首次血常規(guī)、肝腎功能;血清Hepcidin、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白介素(IL)-6檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA),嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書操作,制定標(biāo)準(zhǔn)曲線,計(jì)算結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 不同組間Hepcidin、IL-6、TNF-α比較 3組ACD病人Hb水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;與對(duì)照組、IDA組比較,3種ACD組和慢性感染貧血組Hepcidin、IL-6、TNF-α水平明顯升高(P<0.01);3種ACD組間比較,各指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

2.2 ACD病人Hepcidin、IL-6、TNF-α水平與Hb的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析顯示,Hepcidin、IL-6、TNF-α均與Hb無(wú)相關(guān)性(P>0.05);Hepcidin與IL-6呈正相關(guān)(r=0.587,P<0.01),而與TNF-α無(wú)相關(guān)性(r=0.164,P>0.05)。

3 討論

ACD又稱炎癥性貧血,多由慢性感染、惡性腫瘤和風(fēng)濕免疫性疾病引起。臨床特點(diǎn)為血清鐵、總鐵結(jié)合率下降,鐵蛋白水平正常或升高。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,主要與紅細(xì)胞生存期縮短、炎癥細(xì)胞因子導(dǎo)致機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)異常及骨髓對(duì)促細(xì)胞生成素反應(yīng)性降低有關(guān)[2-3]。

表1 不同組間Hepcidin、IL-6、TNF-α比較

注:與對(duì)照組比較,*P<0.05;與IDA組比較,△P<0.05

Hepcidin是由肝臟合成、分泌的肽類激素,是食物鐵自腸道吸收和鐵從單核巨噬細(xì)胞釋放的主要調(diào)節(jié)因子,為ACD 發(fā)病機(jī)制中最重要的效應(yīng)分子[4-5]。目前,多項(xiàng)研究表明,Hepcidin通過(guò)影響鐵代謝促進(jìn)ACD的發(fā)生[6]。Hepcidin 分泌入血后可導(dǎo)致鐵輸出減少,血清鐵降低,對(duì)鐵代謝起到負(fù)向調(diào)節(jié)作用[7]。Hepcidin水平與炎性因子密切相關(guān),是診斷貧血和判斷療效的有效指標(biāo),是鐵轉(zhuǎn)運(yùn)的負(fù)性調(diào)節(jié)劑。惡性腫瘤、感染、自身免疫紊亂,可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生IL-6、TNF-α等炎癥因子,導(dǎo)致機(jī)體鐵平衡失調(diào),促進(jìn)ACD發(fā)生、發(fā)展。肝細(xì)胞表面存在IL-6受體,IL-6與之結(jié)合并傳遞細(xì)胞內(nèi)信號(hào),誘導(dǎo)Hepcidin合成,導(dǎo)致鐵代謝紊亂,進(jìn)而引起ACD[8]。TNF-α是調(diào)控、抑制紅細(xì)胞生成的特異性因子,通過(guò)抑制紅系祖細(xì)胞的增殖信號(hào)通路,減少紅細(xì)胞生成,從而引起貧血,并可以誘導(dǎo)IL-2、IL-6等細(xì)胞因子的表達(dá),進(jìn)而影響鐵的代謝[5,9]。本研究顯示,3種不同病因的ACD組血清Hepcidin、IL-6、TNF-α水平均高于對(duì)照組和IDA組,而組間比較中,各指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示Hepcidin、IL-6、TNF-α在ACD發(fā)病中起著重要作用,而ACD的病因?qū)Ω髦虏∫蛩責(zé)o明顯影響。

近年研究表明,Hepcidin 表達(dá)有兩條調(diào)節(jié)途徑:骨基質(zhì)蛋白(BMP)途徑和 JAK2/STAT3途徑[10]。血幼素(HJV)與 1 型BMP 受體結(jié)合,進(jìn)而促進(jìn) SMAD1/5/8(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β家族成員配體)的磷酸化,這些被活化的 SMAD 與 SMAD4 結(jié)合成為復(fù)合體,并移動(dòng)到細(xì)胞核刺激Hepcidin基因表達(dá)。在肝細(xì)胞膜上 IL-6 與 IL-6 受體結(jié)合后形成受體配體復(fù)合物,激活下游的 JAK2,STAT3蛋白被磷酸化,磷酸化的STAT3進(jìn)入細(xì)胞核,激活Hepcidin mRNA轉(zhuǎn)錄。本研究顯示Hepcidin與IL-6呈正相關(guān),與文獻(xiàn)報(bào)道一致[11]。

綜上,在老年人中,ACD病因?qū)epcidin、IL-6、TNF-α無(wú)明顯影響,Hepcidin、IL-6在ACD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用,并必將成為治療ACD重要的靶分子,為防治ACD提供了新的方法和思路。