美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)甲狀腺癌分期系統(tǒng)（第8版）修訂對(duì)甲狀腺乳頭狀癌分期的影響

張 磊，董云偉，胡神保，楊進(jìn)寶，曹 越，劉躍武，梁 峰，石 華，劉子文，陳 革，陳曙光，商中華，孫慶賀，李延龍0，李小毅

1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院肝外科，北京100730；2.山西省忻州市人民醫(yī)院普通外科，山西 忻州 034000；3.湖北省荊門市第一人民醫(yī)院普通外科，湖北 荊門 448000；4.中國(guó)人民解放軍白求恩國(guó)際和平醫(yī)院普外二科，河北 石家莊 050082；5.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京100730；6.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院普外科，河北 張家口075000；7.冀州市醫(yī)院外科，河北 冀州053200；8.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院普外科，山西 太原030001；9.滄州市人民醫(yī)院普通外科，河北 滄州 061000；10.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京100005

美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）發(fā)布的甲狀腺癌TNM分期系統(tǒng)是目前公認(rèn)的評(píng)估患者生存預(yù)后的參考標(biāo)準(zhǔn)。2017年新發(fā)布的TNM分期系統(tǒng)第8版（TNM-8）［1］相較第7版（TNM-7）［2］對(duì)甲狀腺癌的TNM分期做出了一定的調(diào)整，使分期能夠更好地反映患者的生存預(yù)后情況。

第8版分期系統(tǒng)對(duì)于分化型甲狀腺癌的主要調(diào)整包括：

⑴ 年齡分界的調(diào)整：TNM-8分期中，將分期的年齡劃分，由45歲升至55歲。

⑵ T分期規(guī)則的調(diào)整：TNM-7分期中T3定義為腫瘤局限于甲狀腺內(nèi)，最大直徑＞4 cm或任意腫瘤大小伴有微小腺外侵犯，TNM-8分期中將T3重新定義為T3a，腫瘤最大直徑＞4 cm且局限于甲狀腺內(nèi)，T3b無論腫瘤大小，伴甲狀腺周圍帶狀肌群侵犯。

⑶ 分期規(guī)則的調(diào)整：TNM-8分期中將TNM-7分期Ⅱ期的T2N0M0患者調(diào)整至Ⅰ期，將TNM-7分期Ⅲ、Ⅳ期的T3N0M0、T1-3N1aM0和T1-3N1bM0調(diào)整至Ⅱ期。TNM-8分期的Ⅲ期僅包括T4aNxM0（x為任意值）的患者。T4bNxM0（x為任意值）和所有M1的患者被劃分為ⅣA期和ⅣB期。

雖然已經(jīng)有相關(guān)研究，對(duì)新舊版TNM分期調(diào)整及對(duì)生存預(yù)后的影響進(jìn)行了比較，但在國(guó)內(nèi)尚缺乏相關(guān)的數(shù)據(jù)。本研究擬評(píng)價(jià)TNM分期系統(tǒng)的調(diào)整對(duì)于國(guó)內(nèi)甲狀腺癌患者病理分期的影響。

1 資料和方法

1.1 患者的選擇及納入標(biāo)準(zhǔn)

本研究回顧了2013—2015年中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院行手術(shù)的初治甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）患者4265例。

入選標(biāo)準(zhǔn)：① 初治且術(shù)后病理證實(shí)PTC患者；② 手術(shù)切除范圍至少包含一側(cè)腺體及一側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)；③ 完成了疾病TNM分期評(píng)估（包括甲狀腺全切術(shù)后的131I顯像、肺部的放射檢查等）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 非初治患者；② 未行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；③ 術(shù)后病理非PTC患者。

1.2 臨床資料采集

中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃范圍參照2009年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(American Thyroid Association，ATA)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)定義范圍［3］。收集患者的年齡、性別、腫瘤大小、侵犯范圍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。對(duì)符合條件的患者，采用術(shù)后131I掃描評(píng)估遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

根據(jù)TNM-7分期及TNM-8分期，對(duì)于患者的TNM分期進(jìn)行劃分，對(duì)比患者在兩套分期標(biāo)準(zhǔn)下的分期情況及分期調(diào)整比例和原因。

2 結(jié) 果

2.1 主要人群信息

本研究中共納入PTC患者4265例，其中男性1069例、女性3196例，44歲及以下患者2261例、45～54歲患者1332例、55歲及以上患者672例。

T分期方面，根據(jù)TNM-7分期，T1期2698例，T2期93例，T3期1437例，T4a期36例，T4b期1例；根據(jù)TNM-8分期，T1期3966例，T2期189例，T3a期10例，T3b期63例，T4a期36例，T4b期1例。

N分期方面，N0患者2178例，N1a患者1573例，N1b患者514例。

M分期方面，M0患者4249例，M1患者16例（均為肺轉(zhuǎn)移，表1）。

2.2 TNM分期情況

根據(jù)TNM-7分期，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa、Ⅳb和Ⅳc期患者數(shù)量分別為3093例（72.50%）、23例（0.54%）、942例（22.09%）、199例（4.67%）、1例（0.02%）和7例（0.16%）；而根據(jù)TNM-8分期，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳb期患者數(shù)量則分別為3996例（93.60%）、259例（6.00%）、9例（0.20%）和1例（0.02%）。共有1163例（27.3%）患者分期發(fā)生了調(diào)整，均為降期（表2）。

在3059例微小癌患者中，根據(jù)TNM-7分期，Ⅰ～Ⅳ期的患者數(shù)量分別為2323例（75.94%）、3例（0.10%）、649例（21.22%）和84例（2.70%）；根據(jù)TNM-8分期，Ⅰ～Ⅳ期的患者數(shù)量則分別為2917例（95.30%）、138例（4.50%）、3例（0.10%）和1例（0.03%）（表3）。

在1206例非微小癌患者中，根據(jù)TNM-7分期，Ⅰ～Ⅳ期的患者數(shù)量分別為770例（63.85%）、20例（1.66%）、293例（24.30%）和123例（10.20%）；根據(jù)TNM-8分期，Ⅰ～Ⅳ期的患者數(shù)量則分別為1079例（89.47%）、121例（10.03%）、6例（0.50%）和0例（0）（表4）。

表 1 患者臨床病理特征Tab. 1 Clinical and pathological features of the patients［n(%)］

表 2 應(yīng)用TNM-8后患者的分期分布情況Tab. 2 Re-allocation of patients into cancer stages using TNM-8

表 3 應(yīng)用TNM-8后微小癌患者的分期分布情況Tab. 3 Re-allocation of microcarcinoma patients into cancer stages using TNM-8

表 4 應(yīng)用TNM-8后非微小癌患者的分期分布情況Tab. 4 Re-allocation of non-microcarcinoma patients into cancer stages using TNM-8

2.3 分期調(diào)整的構(gòu)成分析

TNM-8分期中年齡調(diào)整對(duì)分期的影響主要體現(xiàn)在45～54歲，對(duì)應(yīng)的患者共1332例。根據(jù)TNM-7分期，Ⅰ期551例、Ⅱ期8例、Ⅲ期637例、Ⅳa期130例，Ⅳc期6例；根據(jù)TNM-8分期，Ⅰ期1326例，Ⅱ期6例。共有781例患者發(fā)生了降期，占所有該年齡段患者的58.6%。

55歲以上人群共672例，根據(jù)TNM-7分期，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa、Ⅳb和Ⅳc期患者數(shù)量分別為290例（43.2%）、6例（0.9%）、305例（45.4%）、70例（10.4%）、0例（0%）和1例（0.1%）；根據(jù)TNM-8分期，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa和Ⅳb期患者數(shù)量分別為418例（62.2%）、244例（36.3%）、9例（1.3%）、0例（0%）、1例（0.1%）。共382例患者發(fā)生了分期調(diào)整，占所有該年齡段患者的56.8%。分期調(diào)整的具體原因包括分期規(guī)則調(diào)整265例，T分期調(diào)整117例（T3調(diào)整為T1和T2）

3 討 論

本研究的所有4265例PTC患者中，根據(jù)TNM分期規(guī)則，相比TNM-7分期，TNM-8分期結(jié)果中，有1163例患者發(fā)生了分期調(diào)整，均為降期，占所有患者的27%。這種大比例降期的原因主要是TNM-8分期中年齡的劃分升至55歲（781例，占所有降期患者的67.1%）、分期規(guī)則調(diào)整（265例，占所有降期患者的22.8%）及單純T分期調(diào)整（117例，占所有降期患者的10.1%）。

TNM-8分期年齡劃分由45歲升至55歲對(duì)分期結(jié)果的影響最大。甲狀腺癌的生存預(yù)后明確和患者的年齡相關(guān)。1983年AJCC第2版癌癥分期系統(tǒng)就將45歲作為分化型甲狀腺癌分期的年齡切點(diǎn)值并且一直沿用至TNM-7分期。而關(guān)于這一切點(diǎn)值，始終存在較大爭(zhēng)議。2016年一項(xiàng)研究指出，分期的年齡切點(diǎn)升至55歲能夠更有效地區(qū)分患者的生存風(fēng)險(xiǎn)［5］。最近發(fā)表的國(guó)際多中心回顧性臨床研究建議將年齡切點(diǎn)值由45歲提升至55歲，該研究應(yīng)用TNM-7分期規(guī)則，將年齡劃分升至55歲，調(diào)整后的Ⅲ、Ⅳ期10年疾病特異性生存由原來的96.6%、76.3%變成了94.1%、67.6%，12%的患者因此出現(xiàn)了分期下降［6］。本研究中，約18%的患者因年齡調(diào)整出現(xiàn)了降期，其比例與文獻(xiàn)報(bào)道近似。

另外一個(gè)導(dǎo)致患者分期改變的原因是TNM-8分期將微小包膜侵犯從T3分期標(biāo)準(zhǔn)中去除。對(duì)于甲狀腺癌的腺體外侵犯問題，雖然有研究顯示，明顯的外侵和微小外侵都對(duì)患者的生存預(yù)后存在影響［7］，但最新的一部分研究則認(rèn)為，微小的腺外侵犯并不影響患者的預(yù)后［6,8-9］，因此在TNM-8分期中，TNM-7分期中部分T3期的患者調(diào)整為T1、T2期。此外，另一個(gè)導(dǎo)致患者分期變化的原因是分期規(guī)則的改變。有研究顯示，局部T分期及M分期對(duì)預(yù)后影響的權(quán)重大于N分期的作用［10-11］，因此TNM-8分期修改了分期規(guī)則，同等TNM條件下TNM-8分期均有下降。本研究中，55歲以上的672例患者中，382例發(fā)生了分期調(diào)整，117例來自單純的T分期調(diào)整，265例來自于分期規(guī)則調(diào)整。經(jīng)上述全部調(diào)整后Ⅲ、Ⅳ患者的比例由10.5%下降至1.5%。

最新的研究全面比較了TNM-7分期與TNM-8分期對(duì)于患者生存率預(yù)后的影響［12-13］。Kim等［12］研究指出，TNM-7分期對(duì)應(yīng)的Ⅰ～Ⅳ期10年疾病特異性生存率分別為99.7%、98.2%、98.8%和83.2%，TNM-8分期對(duì)應(yīng)的Ⅰ～Ⅳ期10年疾病特異性生存率分別為99.6%、95.4%、72.3%和48.6%。Ⅰ～Ⅳ期患者比例由61.90%、1.67%、27.60%和8.90%變?yōu)?1.10%、16.00%、2.30%和0.60%。從中可以看出，調(diào)整后的分期，Ⅰ、Ⅱ期仍有較好的疾病特異性生存率，Ⅲ、Ⅳ期患者明顯減少，生存率與Ⅰ、Ⅱ期產(chǎn)生了明顯的不同，從而使高分期患者的生存風(fēng)險(xiǎn)得到了更好的體現(xiàn)。本研究中，調(diào)整后的Ⅰ～Ⅳ期患者的比例由72.50%、0.54%、22.09%和4.85%調(diào)整為93.60%、6.00%、0.20%和0.02%，分期比例更加合理，高分期患者比例明顯減少，能夠更加有效地預(yù)測(cè)患者生存風(fēng)險(xiǎn)。

另一個(gè)值得注意的問題是甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC），約占總體診治比例的70%［14］。本研究的3059例微小癌患者中，TNM-7分期Ⅲ、Ⅳ期的患者比例為23.9%，而應(yīng)用TNM-8分期后Ⅲ、Ⅳ期比例降至0.13%。結(jié)合目前的TNM-8生存數(shù)據(jù)，可以預(yù)測(cè)這一部分PTMC患者的生存風(fēng)險(xiǎn)很小。事實(shí)上，既有數(shù)據(jù)表明［15-16］，對(duì)于PTMC患者，約99%的患者可以獲得長(zhǎng)期生存，按照TNM-7分期并不能有效地預(yù)測(cè)患者的生存風(fēng)險(xiǎn)，而TNM-8分期修正后幾乎只有Ⅰ、Ⅱ期患者，分別占95.3%、4.5%，因此PTMC患者的生存風(fēng)險(xiǎn)不高。目前國(guó)內(nèi)尚缺乏PTMC患者的大樣本長(zhǎng)期隨訪資料，從現(xiàn)有臨床資料上看，對(duì)國(guó)內(nèi)PTMC人群，如經(jīng)過臨床評(píng)價(jià)為腺體內(nèi)病灶、cN0等低?；颊撸词刮唇?jīng)手術(shù)僅隨診觀察，其生存風(fēng)險(xiǎn)也并不高［17］。

本研究中尚存在一些不足。首先，患者人群以早期病變?yōu)橹?，晚期患者較少，不能全面反映人群情況。其次，患者缺乏長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，不能對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、生存情況作出評(píng)估，亦不能有效驗(yàn)證分期調(diào)整是否符合中國(guó)人群的特點(diǎn)。

綜上，應(yīng)用TNM-8分期，相比TNM-7分期Ⅲ～Ⅳ期患者比例大幅減少，對(duì)于微小癌患者該特點(diǎn)更加突出，能更好地反映疾病的嚴(yán)重程度。