18F-FDG PET/CT在阿帕替尼治療肺多發(fā)轉(zhuǎn)移性碘難治性分化型甲狀腺癌評(píng)估中的價(jià)值

張迎強(qiáng)，張 鑫，王 宸，李 慧，劉延晴，管文敏，王 雷，林巖松

1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100730；2.核醫(yī)學(xué)分子靶向診療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730；3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院放射科，北京 100730

甲狀腺癌作為最常見的內(nèi)分泌腫瘤，近年來發(fā)病率逐漸上升［1-2］。其中，碘難治性分化型甲狀腺癌（radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC）因其治療手段有限、死亡率高，成為甲狀腺癌研究領(lǐng)域的重點(diǎn)和難點(diǎn)［3-4］。阿帕替尼作為我國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），主要針對(duì)的靶點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）［5］。之前的研究已經(jīng)證明阿帕替尼在RAIR-DTC中的快速療效［6-7］。目前國內(nèi)外對(duì)于使用TKI治療的療效主要使用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1，RECIST 1.1)［8］。有1%～23%的DTC會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而許多RAIR-DTC的患者也表現(xiàn)為多發(fā)的肺轉(zhuǎn)移，因此許多情況下需要選取肺內(nèi)病變作為靶病灶，用以評(píng)價(jià)療效［6-7］。因腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性，不同病灶的生長速度及治療療效不盡相同。傳統(tǒng)的RECIST 1.1往往基于CT顯像，不能對(duì)不同病變的異質(zhì)性進(jìn)行區(qū)分。18F-FDG PET/CT作為一種分子成像手段，可以測量不同病灶的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（standard uptake value，SUV）從而對(duì)每個(gè)病灶進(jìn)行分子水平的測量和評(píng)估。目前，在使用TKI治療RAIR-DTC前后，尚無針對(duì)肺部多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，不同SUV攝取與其增長、縮小速度的討論。本研究就這一方面進(jìn)行探討。

1 資料和方法

1.1 患者

分析2016—2018年于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院行阿帕替尼治療的RAIRDTC患者，納入標(biāo)準(zhǔn)如下：

① 年齡≥18歲，性別不限。② 乳頭狀、濾泡狀、Hurthle細(xì)胞及低分化癌局部晚期或轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌，有可測量病灶，CT掃描長徑 ≥10 mm，符合RECIST 1.1的要求。③ 在入組之前14個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展（progression disease，PD），使用RECIST 1.1作為PD的評(píng)估依據(jù)。④ 放射性碘難治（滿足下述條件之一）：靶病灶在放射性碘治療中完全喪失攝碘能力；患者12個(gè)月內(nèi)接受單次放射碘治療（≥3.7 GBq）且靶病灶PD；患者每2次放射性碘治療時(shí)間間隔＜12個(gè)月，劑量≥3.7 GBq，至少有1次碘治療后超過12個(gè)月出現(xiàn)PD；累計(jì)接受放射性碘治療劑量≥22.2 GBq。⑤ 使用阿帕替尼進(jìn)行治療。⑥ 靶病灶選取為肺部轉(zhuǎn)移灶。⑦ 肺部多發(fā)轉(zhuǎn)移灶（符合RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)移灶≥3個(gè)）。

1.2 CT的病灶評(píng)估

由兩名有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師分別對(duì)病灶最長徑進(jìn)行測量，取其平均值作為病灶最大徑，用于后續(xù)評(píng)估?？傮w的病情評(píng)估使用RECIST 1.1進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解（complete response，CR）為原發(fā)及轉(zhuǎn)移腫瘤完全消失；部分緩解（partial response，PR）為原發(fā)腫瘤最大直徑下降30%以上；PD為腫瘤最大直徑增加20%以上或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）為腫瘤未達(dá)到PR、CR及PD標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于肺部多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，選取所有RECIST 1.1規(guī)定的可測量病灶。

1.3 18F-FDG PET/CT評(píng)估及測量

患者在注射前至少24 h避免劇烈工作或運(yùn)動(dòng)，并禁食超過4 h。注射18F-F D G（0.15 mCi/ kg）后，患者在溫暖、黑暗的房間里休息40～60 min。使用Siemens Biograph 64 TruepointTrueV PET/CT掃描儀從顱底到大腿中部進(jìn)行采集（5～6個(gè)床位，每床2 min）。由兩名有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師分別對(duì)病灶的SUVmax進(jìn)行測量，取平均值用于評(píng)估病灶中18F-FDG的攝取。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0和Prism 6軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)數(shù)據(jù)的不同，正態(tài)分布數(shù)值數(shù)據(jù)使用t檢驗(yàn)，二項(xiàng)分布數(shù)據(jù)使用χ2檢驗(yàn)和多層有序數(shù)據(jù)使用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)分別比較兩組的不同。通過線性回歸分析兩個(gè)變量之間的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基線資料

共7例患者，49個(gè)肺轉(zhuǎn)移灶納入分析。平均年齡（59.3±12.0）歲（38～78歲），男性4例，女性3例，其中有3例患者經(jīng)過之前的TKI治療失敗，具體特征見表1。基線時(shí)49個(gè)病灶平均直徑為（21.1±7.8）mm（11.2～46.4 mm），經(jīng)過4周的阿帕替尼治療，病灶直徑縮小為（15.5±6.6）mm（5.5～37.3 mm）；經(jīng)過8周治療，病灶縮小為（13.3±6.3）mm（3.9～34.9 mm）。平均SUVmax在基線時(shí)為6.9±5.6（0.8～23.2），經(jīng)過4周的治療，SUVmax下降為2.1±1.2（0.3～5.8），8周時(shí)為1.8±1.1（0.3～4.5）。

表 1 入組患者基本信息Tab. 1 The baseline characteristics of patients

2.2 基線時(shí)糖代謝水平與治療后的關(guān)系

共49個(gè)病灶納入分析，基線時(shí)病灶的SUVmax水平與治療后4周及8周的SUVmax變化（SUVmax-4w/SUVmax-baseline，SUVmax-8w/SUVmax-baseline）顯著相關(guān)（回歸方程Y=-0.06209×X+1.0080，R2=0.2919，P＜0.0001；Y=-0.05126×X+0.8503，R2=0.3097，P＜0.0001，圖1）。病灶的基線SUVmax水平越高，其經(jīng)過治療后變化越明顯。

2.3 糖代謝水平與病灶直徑的關(guān)系

患者基線SUVmax水平（SUVmax-baseline）與基線病灶大小無明顯相關(guān)（P=0.7205）。進(jìn)一步使用4或8周的病灶直徑除以基線的病灶直徑，計(jì)算病灶直徑變化率(CT4w/b，CT8w/b)。CT4w/b、CT8w/b與SUVmax-baseline無明顯線性相關(guān)（P=0.6664，P=0.4787）。SUVmax-4w/SUVmax-baseline與CT4w/b及CT8w/b顯著相關(guān)（Y=0.04929×X+0.6960，R2=0.0928，P=0.0333；Y=0.08096×X+0.5747，R2=0.1571，P=0.0048，圖2）。

圖 1 SUVmax-baseline和SUVmax變化率的線性相關(guān)關(guān)系Fig. 1 Linear regression between SUVmax-baseline and change rate of SUVmax

2.4 高代謝病灶亞組分析

我們進(jìn)一步分析了基線水平SUVmax大于5的病灶，發(fā)現(xiàn)SUVmax-baseline與CT4w/b、CT8w/b均具有線性關(guān)系（Y=-0.009800×X+0.8499，R2=0.267，P=0.0082；Y=-0.012640×X+0.7782，R2=0.224，P=0.0169，圖3）。

2.5 BRAFV600E突變與糖代謝水平及病灶直徑的關(guān)系

共40個(gè)病灶納入分析。其中原發(fā)灶BRAFV600E突變陽性的轉(zhuǎn)移灶為22個(gè)，陰性為18個(gè)。陰性組中，基線的SUVmax為5.25±3.95，陽性組為11.48±5.50，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-4.169，P＜0.001）。而BRAFV600E突變與治療后病灶縮小程度無關(guān)（P=0.745，P=0.730）。

圖 2 SUVmax-4w/baseline和直徑變化率的線性相關(guān)關(guān)系Fig. 2 Linear regression between SUVmax-4w/baseline and diameter change rate

圖 3 SUVmax-baseline和直徑變化率的線性相關(guān)關(guān)系Fig. 3 Linear regression between SUVmax-baseline and diameter change rate

3 討 論

甲狀腺癌作為最常見的內(nèi)分泌腫瘤，近年來發(fā)病率逐年上升。根據(jù)2015年中國癌癥數(shù)據(jù)，其新發(fā)病例約為90000例。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，最高有23%的患者會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而這其中約1/3的患者會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的不攝碘，稱為RAIR-DTC［9-10］。RAIR-DTC因其有限的治療手段及較高的死亡率成為甲狀腺癌領(lǐng)域內(nèi)研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。阿帕替尼作為我國自主研發(fā)小分子TKI，之前的研究已經(jīng)證明了其在RAIR-DTC中的價(jià)值［6］。

Wang等［7］的研究表明，PET可以用于評(píng)估RAIR-DTC經(jīng)阿帕替尼治療后的治療反應(yīng)，與患者的PR率及無進(jìn)展生存期相關(guān)，提示可以使用PET/CT對(duì)病灶和治療反應(yīng)進(jìn)行早期的預(yù)測和評(píng)估。但是，由于腫瘤的異質(zhì)性，對(duì)于同一個(gè)患者的不同轉(zhuǎn)移灶，盡管他們的轉(zhuǎn)移器官相同，但仍然有不同的增長速度及治療反應(yīng)。傳統(tǒng)的影像學(xué)評(píng)價(jià)手段如CT等僅能對(duì)組織結(jié)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估，無法對(duì)每個(gè)病灶代謝狀態(tài)進(jìn)行單獨(dú)的評(píng)估，造成靶病灶選取不當(dāng)。腫瘤細(xì)胞代謝旺盛，18F-FDG作為應(yīng)用最為廣泛的代謝顯像劑，可以定量分析腫瘤的糖代謝情況。本研究發(fā)現(xiàn)，病灶基線水平的SUVmax與治療后其SUVmax的變化呈線性相關(guān)（P＜0.0001），病灶的SUVmax越高，其經(jīng)過治療后的下降越明顯。之前的研究已經(jīng)證明，腫瘤FDG的攝取程度與新生血管，特別是血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的水平相關(guān)［11-12］。而本研究中的結(jié)果可能是由于SUVmax可以反映病灶的糖酵解程度，糖酵解活躍的病灶代謝旺盛，需要有更多的血管來促進(jìn)自己的生長，因而對(duì)于抗新生血管藥物的反應(yīng)也較好。

研究表明，腫瘤糖代謝水平的改變往往比形態(tài)學(xué)更為早期和敏感［13］。而在甲狀腺癌領(lǐng)域，劉敏等［14］的研究顯示，治療前后18FDG-PET/CT的代謝學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)在療效評(píng)價(jià)與預(yù)后評(píng)估方面比形態(tài)學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)更及時(shí)、準(zhǔn)確。本研究也發(fā)現(xiàn)，在SUVmax＞5的病灶中，基線SUVmax-baseline與腫瘤直徑的變化明顯相關(guān)（P=0.0082，P=0.0169）。這為患者的早期評(píng)價(jià)提供了一種新的手段，即可以使用基線的18F-FDG PET/CT來對(duì)患者的遠(yuǎn)期預(yù)后及治療反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測。因此，我們可以根據(jù)患者基線的18F-FDG PET/CT水平來預(yù)測患者的遠(yuǎn)期療效，有目的地選擇評(píng)估病灶，有利于更全面準(zhǔn)確地對(duì)患者的治療效果進(jìn)行判斷。

BRAFV600E是分化型甲狀腺癌，特別是甲狀腺乳頭狀癌最常見的分子事件。有研究表明，BRAFV600E突變的患者其預(yù)后更差，死亡率更高［15］。許多研究表明，BRAFV600E突變的分化型甲狀腺癌，特別是甲狀腺乳頭狀癌，其18F-FDG PET/CT的SUVmax水平增高［16-18］，與本研究結(jié)果類似，提示對(duì)于難治性的肺轉(zhuǎn)移灶，也具有相同的特征。而BRAFV600E突變與否與患者經(jīng)過TKI治療后的治療反應(yīng)無關(guān)，這也與之前索拉非尼、阿帕替尼的相關(guān)研究結(jié)果類似［6-7，19］。

該研究仍有不足，如患者例數(shù)較少，尚需大樣本研究。由于促甲狀腺激素（thyroidstimulating hormone，TSH）水平能促進(jìn)腫瘤對(duì)FDG的攝取、提高陽性率［20］，本研究中的患者TSH控制水平均小于0.1，避免了TSH水平差異造成的結(jié)果偏差，但其SUV存在低估可能。此外由于隨訪時(shí)間限制，部分患者仍未出現(xiàn)終點(diǎn)事件等，無法進(jìn)行病灶與預(yù)后分析。

18F-FDG PET/CT在RAIR-DTC多發(fā)肺轉(zhuǎn)移患者靶向藥物治療中具有廣闊的應(yīng)用前景，可以輔助選取靶病灶，并通過病灶的SUVmax預(yù)測靶向藥物的治療效果。