物理學(xué)為生物學(xué)開啟了一扇新窗

編譯 陳軼翔

物理學(xué)家麗莎·曼寧通過研究玻璃質(zhì)材料的動力學(xué)來分析胚胎發(fā)育和疾病。

美國雪城大學(xué)物理學(xué)副教授麗莎·曼寧（Lisa Manning）成功地運用物理學(xué)知識來研究發(fā)育生物學(xué)，因而廣受贊譽。正如她所展示的，對玻璃質(zhì)材料的數(shù)學(xué)描述可以預(yù)測胚胎組織中細(xì)胞的動態(tài)。

——《量子雜志》詹妮弗·梅（Jennifer May）如此評價

那是麗莎·曼寧在加州大學(xué)圣塔芭芭拉分校開始研究生階段的前一個夏天。擁堵的高速上，車輛時多時少，那是她第一次被物理學(xué)所吸引。她對交通流量中的緊急事件著迷——她說：“你遵守當(dāng)?shù)氐慕煌ㄒ?guī)則在車流中穿行，可能時不時會遭遇一波又一波的堵塞。”但直到2008年獲得物理學(xué)博士學(xué)位后，曼寧才開始對生物學(xué)問題產(chǎn)生興趣。

在普林斯頓大學(xué)從事博士后研究期間，她學(xué)習(xí)了“分化黏附假說”。這是20世紀(jì)60年代提出的一個概念，用來解釋胚胎中的細(xì)胞群如何在表面張力等因素的作用下移動并相互區(qū)分。曼寧說：“考慮到生物學(xué)的復(fù)雜程度，這樣一個簡單的物理概念居然能夠解釋如此多的生物現(xiàn)象，這實在令人驚訝。這項工作讓我確信，這種基于物理學(xué)的思考方式在生物學(xué)研究中會有一席之地。”

曼寧從玻璃動力學(xué)中獲得了靈感——這些無序的固體材料在某些方面類似于液體。曼寧發(fā)現(xiàn)我們身體里的組織以頗為相似的方式活動。通過玻璃物理學(xué)中獲得的認(rèn)識，曼寧能夠?qū)M織中細(xì)胞間相互作用的機(jī)制進(jìn)行建模，并揭示它們與發(fā)育和疾病的相關(guān)性。盡管她的職業(yè)生涯還處于早期階段，但她在研究和教學(xué)方面，以及在科學(xué)、技術(shù)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域為支持女性所付出的努力，已為她贏得了很多獎項。用她的一位同事的話來說，她是一顆“冉冉升起的新星”。

《量子雜志》最近對曼寧進(jìn)行了專訪，內(nèi)容涉及細(xì)胞群如何移動，怎樣在液態(tài)和固態(tài)之間進(jìn)行相態(tài)轉(zhuǎn)換，它們?nèi)绾卧谂咛グl(fā)育及器官形成過程中保持它們的邊界，以及這一過程中出現(xiàn)問題會如何導(dǎo)致癌癥等疾病。

先談?wù)劜Ａ栴}？

要把液體變成固體，你可以把一杯水放在冰箱里，直到它變成冰。對于物理學(xué)家來說，這是一個相當(dāng)容易理解的過程：液體中的分子都混在一起，當(dāng)這些分子變得有序時，液體就會變成固體。

但是顯微鏡下，玻璃在液態(tài)和固態(tài)階段看起來是一樣的——在過去的50多年里，我們一直努力想要揭開這一謎團(tuán)。通常，剛性與對稱性被破壞有關(guān)：液體中的原子在任何地方看起來都是一樣的，而在固體狀態(tài)中，則存在一些與有序晶格相關(guān)聯(lián)的特定方向。就玻璃材料而言，究竟哪種對稱性被破壞了，剛性又是如何產(chǎn)生的，這些問題都尚不清楚。

你已經(jīng)談到了玻璃問題有很多類似物，及其在諸多領(lǐng)域的應(yīng)用——從人工智能和大腦網(wǎng)絡(luò)到蛋白質(zhì)折疊和形態(tài)發(fā)生等等。然而，你剛才描述的似乎與人工智能之類的東西相去甚遠(yuǎn)。那么這兩者是如何相關(guān)的呢？

事實證明，用于深度學(xué)習(xí)和優(yōu)化的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與玻璃材料之間有著很多共性。你可以把神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點看作是粒子，把節(jié)點之間的聯(lián)系看作是粒子之間的聯(lián)結(jié)。那么，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和玻璃都有著復(fù)雜的勢能圖景，二者具有幾乎相同的屬性。例如，關(guān)于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)各狀態(tài)之間的能量壁壘問題與玻璃質(zhì)材料流動時的問題是非常類似的。所以我們希望了解玻璃的一些特性，進(jìn)而幫助優(yōu)化解決神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)問題。

材料科學(xué)與其他領(lǐng)域的相關(guān)性是典型的嗎？

玻璃物理學(xué)的獨特之處在于它的應(yīng)用范圍非常廣泛。對玻璃和蛋白質(zhì)折疊之間存有聯(lián)系的認(rèn)識已經(jīng)有段時間了——始于20世紀(jì)80年代。如今它已隨處可見：在演化模式中，磁鐵中，社交網(wǎng)絡(luò)動態(tài)中。我想說的是，因為玻璃是極其無序系統(tǒng)的一個非常簡單的模型。所有這些都是節(jié)點組成的網(wǎng)絡(luò)，其中節(jié)點之間的連接是無序的。

那么你如何通過這個物理問題的視角提出關(guān)于胚胎形成的問題，以及發(fā)育過程中的器官形成問題呢？

引人注目的是在發(fā)育過程中——特別是在早期階段，當(dāng)不同的細(xì)胞層開始在胚胎中形成時——細(xì)胞必須在相對較長的距離內(nèi)流動。但是，在發(fā)育的后期階段及成年時，細(xì)胞必須表現(xiàn)得更像固體，以支持動物行走和運動。

這意味著細(xì)胞群必須定期地執(zhí)行一個基因程序，使其從類似于液體的狀態(tài)（細(xì)胞都是混雜的，并且很容易相互移動），變成細(xì)胞被鎖定的一個系統(tǒng)。有時，你可以看到相反的情況——在傷口愈合過程中，可能發(fā)生組織的流質(zhì)化，細(xì)胞必須轉(zhuǎn)移到傷口附近；或者在癌癥患者體內(nèi)，腫瘤中的癌細(xì)胞會發(fā)生轉(zhuǎn)移。所有這些活動的指令都在單細(xì)胞水平的DNA中。那么，單個細(xì)胞如何改變組織層面上一大堆細(xì)胞的全局力學(xué)性質(zhì)呢？

玻璃相態(tài)的轉(zhuǎn)化模式通常是基于分子或粒子的，這意味著相互作用取決于一個原子與另一個原子之間的距離。但我們感興趣的是融合的胚胎組織，“融合”是指細(xì)胞間既沒有空隙，也不會重疊。它們無需改變一般涉及流體-固體轉(zhuǎn)化中的任何變量，比如溫度或者粒子的密集程度就實現(xiàn)了相態(tài)轉(zhuǎn)化。這一過程如何實現(xiàn)的呢？

我們采用了頂角模型，它將二維空間中細(xì)胞的緊密填充想象為多邊形的拼接，其中每一個頂點都是受到諸如表面張力等力的作用而移動。它們使用這個模型來分析屬性，如物理狀態(tài)之間的能量障礙，或者細(xì)胞移動的困難程度。這些在組織系統(tǒng)中的屬性顯示了我們在典型玻璃液態(tài)固態(tài)轉(zhuǎn)化中所看到的特征。

在研究玻璃相態(tài)轉(zhuǎn)化的過程中，你在器官發(fā)育方面有哪些發(fā)現(xiàn)？

器官在發(fā)育過程中如何形成相當(dāng)重要。一旦它們發(fā)育不當(dāng)，就會導(dǎo)致先天性疾病。我們的一個假設(shè)是，一些器官在形成過程時，需要努力穿越一些組織。我們剛剛在arxiv.org上發(fā)表的一篇論文中，談到這一發(fā)現(xiàn)。器官移動的過程中會遇到阻力——器官在移動時受到的一種機(jī)械力，這一力量足以改變細(xì)胞的形狀，而這種形狀的改變對于器官最終發(fā)揮功能相當(dāng)重要。事實上，這個器官正在穿越一種要么更像液體、要么更像固體的物質(zhì)，這一穿越過程有助于器官定型和發(fā)揮作用。在這篇文章中，我們找到了斑馬魚中調(diào)控左右不對稱性的器官（比如，幫助把它們的心臟放在身體內(nèi)恰當(dāng)?shù)囊粋?cè)）。我們對這個結(jié)果感到非常興奮，因為它表明胚胎中的這些物質(zhì)在幫助機(jī)體正常發(fā)育的過程中發(fā)揮著調(diào)節(jié)作用。

這個流體-固體的轉(zhuǎn)變對于身體分布的不對稱性來說很重要，對嗎？

盡管從外觀看起來我們都是對稱的，但我們的身體內(nèi)部是相當(dāng)不對稱的：心臟在一邊，肝臟在另一邊，諸如此類。在所有的脊椎動物中，這種不對稱性都是由在早期胚胎中形成的不對稱纖毛狀器官所決定的。在這個器官里，一束纖毛黏附在一個充滿水的腔體里。纖毛束朝一個特定的方向跳動，并在里面形成一個方向流，最終形成了左右。在這個充滿水的器官內(nèi)，流體流向決定了整個身體將如何形成正確的模式。這就是為什么纖毛功能紊亂的人往往會出現(xiàn)反對稱性——他們身體組織會出現(xiàn)在不該出現(xiàn)的地方。

現(xiàn)在，我真正感興趣的是細(xì)胞形狀，因為它似乎調(diào)控著這些融合性組織中的許多物理現(xiàn)象。事實證明，細(xì)胞形狀在器官的不對稱性中發(fā)揮著重要的作用。斑馬魚的胚胎中，有一組程序化的形狀變化——可能是由流體-固體轉(zhuǎn)變所控制的——而且這種變化的發(fā)生具有必須性，也就是說，只有發(fā)生這個形狀變化，才能發(fā)生左右對稱破壞。例如，器官頂部的細(xì)胞需要變得長而細(xì)，而底部的細(xì)胞則會變得短而粗。這樣，更多的纖毛就會流向頂部，在那里它們可以形成一個非常強(qiáng)的流體。

除了發(fā)育過程中的不對稱性，你還研究了發(fā)育中的組織是如何建立并保持清晰的界限。這樣的研究有什么意義呢？

在生物學(xué)中，有很多這樣的情況：你需要有一個清晰的界面，而從某種意義上說界面的寬度比細(xì)胞的直徑還要窄得多。一個清晰的界面可以確保兩種細(xì)胞類型不會混淆，這對于胚胎發(fā)育過程中細(xì)胞的分離和融合形成新器官至關(guān)重要——那個時侯細(xì)胞必須分離或形成腸道或形成肝臟等器官。

如果你仔細(xì)觀察兩種流體的混合物，就會發(fā)現(xiàn)它們看起來有一個非常清晰的界面。構(gòu)成一個組織的是細(xì)胞，它們相對于器官大小而言卻很大。這意味著這些細(xì)胞之間的界面必須要清晰得多。如果它們不夠清晰——如果它們就像在兩種流體之間的典型界面那樣混合在一起，那么你就會有大麻煩了。所以，如果你在顯微鏡下觀察一個發(fā)育系統(tǒng)中出現(xiàn)的界面，會看到它們清晰得令人難以置信。

什么使它們之間的界面如此清晰呢？

通常，一個界面的清晰度和它的表面張力大小有直接的關(guān)系。但是人們已經(jīng)測量了兩種細(xì)胞之間的表面張力——壓縮細(xì)胞群的困難程度——這些數(shù)字并沒有想象得那么大，但這些界面的清晰度卻可以達(dá)到相當(dāng)高水平。為什么表面張力的機(jī)械法測量和界面的清晰度之間有如此大的出入呢？我們發(fā)現(xiàn)，這與融合性的細(xì)胞類型有關(guān)——因為細(xì)胞之間沒有空隙，它們的形狀是由它們的黏性程度決定的。

在這樣的系統(tǒng)中，相互作用并不依賴于密度或細(xì)胞之間的距離，而是取決于細(xì)胞的相鄰者是誰，以及細(xì)胞有多少相鄰者，這叫作拓?fù)浣换プ饔谩２┦亢笱芯咳藛T丹尼爾·蘇斯曼（Daniel Sussman）和我決定對這個系統(tǒng)進(jìn)行建模，我們和雪城大學(xué)的其他研究人員一起發(fā)現(xiàn)這些異常清晰的界面具有拓?fù)浣换プ饔孟到y(tǒng)典型特征。這的確令人興奮，也完全出乎意料。此外，我們使用的頂角模型并不僅僅適用于生物學(xué)。所以如果你想要一個非常清晰的界面出現(xiàn)在某種人造結(jié)構(gòu)中，比如泡沫或自組織液滴的系統(tǒng)，你就可以設(shè)計出具有這種拓?fù)浣换プ饔玫牟牧稀?/p>

如果這些清晰的界面對于維持組織的完整性很重要，那么疾病患者體內(nèi)這些清晰的界面消失了嗎？

這是我們工作假說的一部分。我們想知道的：是什么阻礙了癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移？標(biāo)準(zhǔn)的看法是，它們被一種叫作基底膜的物理屏障所阻擋，這種屏障將中空組織的內(nèi)層與底層分開。但在許多癌癥中，人們已經(jīng)觀察到細(xì)胞可以沖破基底膜，但它們卻不會從腫瘤中脫離。一些研究團(tuán)隊提出，在這些清晰而柔軟的界面中存在表面張力，可能在決定這些癌細(xì)胞是否能夠逃逸起著重要作用。腫瘤如何經(jīng)歷流體-固體的轉(zhuǎn)變，也可能對這方面產(chǎn)生影響。

我們最客觀的預(yù)測之一讓我們簡單地觀察細(xì)胞的形狀，以確定組織活動是像液體還是固體，以及這些細(xì)胞是否能夠遷移。我們的頂角模型預(yù)測：在固體階段，一個細(xì)胞的周長除以其面積的平方根后恰好等于3.81，如果數(shù)值高于3.81那么組織就會更傾向流體狀。這一數(shù)值的發(fā)現(xiàn)，我認(rèn)為對生物學(xué)發(fā)展非常有意義！

2015年，我們與哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的杰夫·弗雷德伯格（Jeff Fredberg）的研究團(tuán)隊合作發(fā)表了一篇論文，證明這個預(yù)測是完全正確的。從那以后，我的生物學(xué)同事們更愿意聽取我的意見。

在過去一年左右的時間里，我們的很多工作都是為了弄清楚這個預(yù)測為什么正確。結(jié)果發(fā)現(xiàn)涉及一個潛在的幾何極小曲面問題。考慮一下這個數(shù)學(xué)問題：你若用一定數(shù)量的瓷磚鋪滿某個空間，每個瓷磚都必須有相同的面積。所有這些物體能擁有的最小周長是多少？我們在二維和三維空間中都有證據(jù)（因為在三維空間中有一個類似的問題）表明存在一個最小曲面。在二維空間中，最小周長與面積的比是3.81。這意味著它具有共性：雖然在我們的模型中，我們使用了一個特殊的能量函數(shù)來理解剛性，但這意味著任何能將周長-面積比最小化的能量函數(shù)都會得出這些結(jié)果。這就是為什么這個預(yù)測是正確的。

在臨床方面，由于我們的研究表明細(xì)胞的形狀是非常重要的，我們希望能夠分析取自胚胎或癌癥患者身上的細(xì)胞的形狀，以期輔助疾病診斷。

我們已經(jīng)談了很多關(guān)于機(jī)械力如何作用于發(fā)育、結(jié)構(gòu)和疾病的問題。那么基因方面呢？

發(fā)育生物學(xué)家也在試圖了解被稱為形態(tài)發(fā)生素的信號分子的基因和梯度是如何在身體結(jié)構(gòu)形成過程中發(fā)揮作用的。顯然，它們是極其重要的。我們的方法與他們的研究方法互相補充。我們的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)提出新的假設(shè)——關(guān)于細(xì)胞可能如何控制器官形成不僅存在生化方面的機(jī)制，還存在物理學(xué)方面的力學(xué)機(jī)制——組織本身的物理屬性可能也是一個非常關(guān)鍵的因素，影響胚胎發(fā)展模式，而這些屬性可以成為治療時的靶向?qū)ο蟆?/p>

你是否一直在努力將你的力學(xué)方法與基因方法結(jié)合起來呢？

我認(rèn)為我們目前對力學(xué)的理解才剛剛達(dá)到可以將組織的結(jié)構(gòu)與模型中的信號結(jié)合起來的程度。這就是為什么我對一種叫作光電子遺傳學(xué)的新實驗工具特別感興趣，它可以通過投光于細(xì)胞來激活蛋白質(zhì)或信號分子。你可以在局部利用信號分子的力學(xué)和表達(dá)，來觀察這兩者是如何相互作用從而了解組織發(fā)育過程中的模式。關(guān)于這些，還有很多有趣的問題。

資料來源 Quanta Magazine