凱時聯用甲鈷胺及α－硫辛酸對糖尿病周圍神經病變患者神經電生理與氧化應激的影響*

賈 瑩 ，謝 瑾 ，賈艷芳

（1.河北省青縣人民醫院，河北 滄州 062650； 2.河北省衡水市第四人民醫院，河北 衡水 053000；3.河北省任丘市婦幼保健院，河北 任丘 062550）

糖尿病周圍神經病變（DPN）是指糖尿病患者出現的周圍神經感覺及運動障礙，可累及感覺神經、運動神經及自主神經，60%～90%的糖尿病患者會發生DPN，嚴重者可發展為糖尿病足、肢體潰瘍和壞疽，50%～75%的非外傷性截肢由DPN造成［1］。DPN發病機制復雜，氧化應激是不同病理環節的共同通路，在DPN發病中發揮關鍵作用［2］。抗氧化藥物α－硫辛酸聯合神經修復藥物甲鈷胺治療DPN能發揮協同作用，廣泛應用于臨床。前列地爾脂微球載體注射液（商品名凱時）是利用特殊工藝將前列腺素 E1（PGE1）封入直徑 0.2 μm 的脂微球粒子中制成的載體制劑，有效成分為PGE1，能有效擴張外周血管，抑制血栓素A2（TXA2）釋放，改善微循環。本研究中在甲鈷胺、α－硫辛酸治療DPN基礎上，加用凱時，觀察了對患者神經電生理傳導速率與氧化應激的影響?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：年齡小于75歲；有明確糖尿病史；伴糖尿病遠端對稱性多發性神經病變癥狀（燒灼痛、針刺痛、爬蟻感）及體征（四肢感覺異常，踝、膝反射減弱），符合中華醫學會《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》糖尿病周圍神經病變診斷標準［3］。肌電圖示正中神經和腓總神經傳導速率低于45 m／s；多倫多神經病變評分系統（toronto clinical scoring system，TCSS）評分＞6 分；簽訂治療隨訪協議。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意。

排除標準：頸腰椎病變，脊髓側索硬化癥，格林－巴利綜合征，脈管炎，腦卒中后遺癥；合并酮癥酸中毒等急性糖尿病并發癥；嚴重心、肝、腎功能不全；近期使用過糖皮質激素或免疫抑制劑；酗酒；妊娠或哺乳期婦女；入組前應用過凱時。

剔除標準：失訪或服藥依從性欠佳。

病例選擇與分組：將內分泌科2015年1月至2016年12月收治的120例DPN患者按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，各60例，兩組因治療依從性欠佳分別剔除1例和3例，實際納入59例和57例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

兩組患者均給予降血糖、降血壓、調脂治療，合并感染者予抗生素治療。在此基礎上，對照組患者口服甲鈷胺片（商品名彌可保，衛材＜中國＞藥業有限公司，國藥準字 H20030812，規格為每片 0.5 mg），每次 1 片，每日3次；口服硫辛酸膠囊（山東齊都藥業有限公司，國藥準字H20100153，規格為每粒 0.3g），每次 2 片，每日1 次。4 周為1個療程，連服2個療程。觀察組患者在對照組患者治療基礎上，加用前列地爾脂微球載體注射液（商品名凱時，北京泰德制藥有限公司，國藥準字H10980023，規格為每支1mL∶5μg）20 μg，溶于 0.9%氯化鈉注射液 40 mL靜脈注射，每日1次，連續8周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

神經電生理指標：治療前與治療8周后，在20～28℃室溫，24～30℃皮溫條件下，采用丹迪Keypoint肌電圖儀測定患者同側上肢正中神經、下肢腓總神經感覺傳導速率（SNCV）和運動傳導速率（MNCV），連續測量2次，記錄平均值。

表1 兩組患者一般資料比較（ ±s）

表1 兩組患者一般資料比較（ ±s）

χ2／t值P值項目 對照組（n＝59）觀察組（n＝57）性別［例（% ）］ 男女年齡（ ±s，歲）T2DM病程（ ±s，年）DPN病程（ ±s，年）FBG（ ±s，mmol／L）HbA1C（ ±s，% ）BMI（ ±s，kg／m2）TCSS評分（ ±s，分）并發癥 高血壓［例 （% ）］ 血脂異常高尿酸血癥32（54.24）27（45.76）57.26 ± 8.42 9.28 ± 2.98 4.63 ± 1.57 8.62 ± 1.73 8.65 ± 0.83 23.25 ± 2.21 10.24 ± 1.45 27（45.76）45（76.27）14（23.73）37（64.91）20（35.09）55.74 ± 7.76 9.84 ± 2.55 4.16 ± 1.21 8.84 ± 1.95 8.92 ± 0.91 23.70 ± 2.75 9.75 ± 1.52 25（43.86）49（85.96）17（29.82）1.371 1.012 1.089 1.810 0.642 1.668 0.959 1.775 0.042 1.773 0.550 0.242 0.314 0.278 0.073 0.522 0.098 0.340 0.079 0.837 0.183 0.458

氧化應激指標：治療前后與治療8周后，采外周靜脈血，分離血清，采用SynergyH1全功能酶標儀測定血清丙二醛（MDA，硫代巴比妥酸法）、超氧化物歧化酶（SOD，黃嘌呤氧化酶法）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH－Px，比色法）水平。

臨床療效判定：多采用TCSS評分評價療效，含神經癥狀評分、神經反射評分、感覺功能檢查評分3個評價維度，3個維度最高評分分別為6，8，5分，滿分19分，分值越高，病變程度越嚴重，TCSS≥6分對DPN的診斷正確率、敏感性、特異性分別為 72.5%，72.4%和 72.7%［4］。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表4。兩組治療過程中均未發生明顯藥品不良反應。

3 討論

DPN在顯微鏡下的病理改變為無髓鞘神經纖維軸突萎縮、變性，有髓鞘神經纖維的斑塊樣節段性或彌漫性脫髓鞘改變及髓鞘再生等導致的朗飛氏結節間長度改變，神經束間的滋養小動脈壁增生及毛玻璃樣改變，出現管腔狹窄和血栓形成［5］，臨床表現為肢體麻木、疼痛、感覺減退等陽性癥狀及溫度覺、振動覺、觸壓覺喪失等陰性癥狀，嚴重者可合并肢體潰瘍、運動障礙和自主神經功能障礙。DPN的發病機制尚未完全闡明，代謝紊亂導致的細胞毒性作用、氧化應激作用、營養因子缺乏、微血管損害、免疫炎性反應是目前已知的DPN發病機制［6－7］。其中，高血糖介導的氧化應激損傷在 DPN 的發生、發展中意義重大，是指機體在遭受有害刺激時，線粒體中活性氧自由基和活性氮自由基等高活性分子產生過多，自由基抑制細胞能量代謝和信號轉導，導致內皮細胞、神經節及周圍神經的損傷［8］。近年來已證實，氧化應激反應是高糖環境下經典多元醇途徑、糖基化終產物途徑、蛋白激酶C途徑、氨基己糖途徑損傷神經的共同通路［9－10］。DPN 尚無特異性療法，目前治療仍以控制血糖為主，并針對性使用營養神經、抗氧化應激和醛糖還原酶抑制劑等藥物，以延緩病程，改善癥狀。

表2 兩組患者腓總神經、正中神經電生理指標比較（ ±s）

表2 兩組患者腓總神經、正中神經電生理指標比較（ ±s）

注：與對照組差值比較，t＝4.121，3.327，3.728，2.480，*P＜0.05。

組別 時間腓總神經（m ／s） 正中神經（m ／s）對照組（n＝59）觀察組（n＝57）治療前治療后差值治療前治療后差值SNCV 39.32 ± 3.87 44.18 ± 3.03 4.85 ± 1.19 39.12 ± 3.08 45.04 ± 3.27 5.91 ± 1.55*MNCV 40.75 ± 3.17 46.37 ±3.65 5.61 ±1.47 41.47 ± 3.01 48.05 ±3.52 6.57 ±1.63*SNCV 40.67 ± 3.25 45.90 ±3.69 5.22 ±1.52 41.06 ± 3.71 47.43 ±3.94 6.36 ±1.76*MNCV 42.05 ± 3.73 48.23 ±3.52 6.17 ±1.85 42.77 ± 3.05 49.85 ±3.71 7.07 ±2.05*

表3 兩組患者氧化應激指標比較（ ±s）

表3 兩組患者氧化應激指標比較（ ±s）

注：與對照組差值比較，t＝ 3.958，2.421，4.072，*P ＜0.05。

組別對照組（n＝59）觀察組（n＝57）時間治療前治療后差值治療前治療后差值MDA（μmol／L）5.35 ± 1.27 4.08 ± 0.98 1.25 ± 0.57 5.14 ± 1.05 3.41 ± 0.86 1.72 ± 0.70*SOD（U ／mL）22.53 ± 4.52 36.92 ± 5.08 14.37 ± 4.25 23.24 ± 4.15 39.67 ± 5.42 16.42 ± 4.84*GSH －Px（U ／mL）115.25 ± 19.35 121.73 ± 18.57 6.46 ± 2.18 119.29 ± 21.70 126.55 ± 20.87 8.24 ± 2.51*

表4 兩組患者TCSS評分比較（ ±s，分）

表4 兩組患者TCSS評分比較（ ±s，分）

注：與對照組比較，t＝3.849，*P ＜0.05。

組別對照組（n＝59）觀察組（n＝57）治療前10.24 ±1.45 9.75 ±1.52治療后7.80 ± 1.17 6.78 ± 0.89差值2.42 ± 0.65 2.95 ± 0.82*

甲鈷胺是維生素B12的衍生物，具有促進神經細胞內蛋白質、脂質代謝的作用，能促進髓鞘卵磷脂合成和軸突受損區域再生，修復受損的周圍神經。有研究證實，甲鈷胺可提高蛋氨酸合成酶的活性，抑制乙酰膽堿的水解，上調神經內環磷酸腺苷和環磷酸鳥苷濃度，提高神經傳導速率［11］。單純甲鈷胺注射液治療DPN總有效率為 64.71% ～ 68.29%［12－13］?？寡趸瘎┛捎行Ь徑?DNP患者的周圍神經功能損傷［14］，α－硫辛酸是代謝性抗氧化劑，進入體內可轉化為還原性二氫硫辛酸，促進一氧化氮自由基同種異構體的形成，改善神經細胞線粒體內氧化應激狀態，還能還原體內抗氧化系統，延長谷胱甘肽、維生素C、維生素E、輔酶Q等普通抗氧化劑的壽命；同時能上調神經Na＋，K＋－ATP酶活性，恢復能量供給通路，從而促進受損髓鞘的修復［15］。α－硫辛酸聯合甲鈷胺治療DPN是單純甲鈷胺臨床療效的1.47倍［RR ＝ 1.47，95%CI（1.37，1.58）］，并能進一步提高神經電生理傳導速率 ［WMDs＝ 6.89 ，95%CI（4.24，9.73）］［16］。

在顯微鏡下，DPN患者除神經纖維變性外，同時伴滋養動脈病變和營養障礙，因此改善局部微循環對DNP的輔助治療尤為必要。凱時有效成分為PGE1，PGE1是具有多種生物活性的血管擴張劑，能阻止血管交感神經末梢釋放去甲腎上腺素和血管緊張素Ⅱ，降低血漿內皮素－1水平，TXA2的合成，增加末梢血流量，有助于受損神經細胞的修復［17］；同時還能提高神經細胞內環磷酸腺苷濃度和Na＋，K＋－ATP酶活性，促進神經修復。凱時獨特之處是將PGE1封存在0.2 μm的脂微球載體中，利用脂微球載體在體內靶向分布原理，避免了PGE1經過肺循環時的滅活，延長了藥物體內靶向作用時間。Meta分析表明，PGE1聯合甲鈷胺治療DPN的總有效率是單純使用甲鈷胺治療DPN有效率的1.4倍［RR ＝ 1.40，95%CI（1.33，1.48）］［18］。

DPN侵犯周圍感覺神經、運動神經、自主神經，影響神經傳導，直接表現為感覺神經和運動神經傳導速率降低。本研究中，在加用凱時8周后，觀察組腓總神經、正中神經SNCV和MNCV提高絕對數值高于對照組，說明觀察組神經傳導功能恢復更快。血清MDA，SOD，GSH－Px是反映體內氧化應激狀態的標志物，MDA是脂質發生氧化反應的產物，直接反映脂質過氧化的速率和機體受氧自由基損傷的程度，SOD和GSH－Px通過結合超氧陰離子或催化還原反應發揮抗氧化作用，間接反映機體對氧自由基的清除能力［19］，MDA水平升高和SOD水平下降為DPN發生的獨立危險因素［20］。本研究中，觀察組加用凱時8周后MDA下降數值和SOD與GSH－Px提高數值均顯著高于對照組，說明凱時的使用提高了機體抗氧化的能力。

綜上所述，凱時具有改善微循環和促進神經修復的作用，配伍神經修復藥物甲鈷胺和抗氧化藥物α－硫辛酸治療DPN能協同促進神經電生理傳導功能的改善，降低全身氧化應激反應，優化聯合用藥的臨床療效。